Kliininen tutkimus raltegraviirin tehostamisen (1,200 mg QD) vaikutuksen arvioimiseksi kroonisesti HIV-1-tartunnan saaneen henkilön suoliston mikrobiotaan ajan mittaan: RAGTIME-TUTKIMUS

Suoliston mikrobiomi on välttämätön vastasyntyneen immuunijärjestelmän kypsymiselle ja aikuisen immuunivasteiden riittävälle kehittymiselle ja toiminnalle. HIV-1-infektio lapsilla ja aikuisilla aiheuttaa nopean ja vakavan suoliston imukudoksen ehtymisen, mikä vahingoittaa suolistoestettä mahdollistaen suoliston kommensaalibakteerien siirtymisen systeemiseen verenkiertoon. Bakteerien translokaatio aiheuttaa kroonista tulehdusta ja immuuniaktivaatiota, mikä johtaa HIV-1-tartunnan saaneiden henkilöiden immuunijärjestelmän heikkenemiseen ja ennenaikaiseen ikääntymiseen, mukaan lukien aineenvaihduntahäiriöt, sydän- ja verisuonitaudit, kognitiiviset häiriöt ja HIV:hen liittyvät syövät. HIV-1:n jäännösreplikaation pysyminen ART:n läsnä ollessa on yhdistetty HIV-1:n epätäydelliseen suppressioon suoliston imukudoksissa, mikä johtuu PI/:iden tai NNRTI:iden suboptimaalisesta tunkeutumisesta kudoksiin.

Aiemmassa työssämme instituutissamme tutkijat ovat havainneet, että HIV-1-infektio liittyy itsenäisesti suoliston mikrobiomirikkauden merkittävään vähenemiseen, mikä puolestaan ​​​​korreloi käänteisesti systeemisen tulehduksen kanssa. Esimerkiksi vähentynyt mikrobirikkaus on yhdistetty suoliston tulehdussairauksiin ja metaboliseen oireyhtymään, diabetekseen ja liikalihavuuteen ja korreloi aineenvaihduntamarkkereiden kanssa.

Bakteeririkkauden palauttamisella voi siten olla myönteinen vaikutus immuunijärjestelmän aktivoitumiseen, krooniseen tulehdukseen ja HIV-tartunnan saaneiden ihmisten yleiseen terveyteen. Tämän tavoitteen saavuttaminen edellyttää kuitenkin mahdollisten bakteerilisäravinteiden ohella ART:n käyttöä, joka tunkeutuu voimakkaasti suolen lymfoidikudokseen, jotta voidaan rajoittaa mahdollisimman paljon HIV:n jäännösreplikaation aiheuttamaa jatkuvaa vahinkoa GALTissa. Antiretroviraaliset lääkkeet, joilla on korkeampi penetraatio suolistossa, kuten raltegraviiri, voivat olla tehokkaampia suoliston mikrobiomikoostumuksen ja toiminnan palauttamisessa kuin ne, joiden penetraatio suolistossa on pienempi, kuten darunaviiri tai NNRTI:t. Siten raltegraviirin tehostuminen voi liittyä suoliston mikrobirikkauden lisääntymiseen, mikä tarkoittaa suoliston ja yleisen terveyden paranemista.

Huolimatta siitä, että asiasta ei ole todisteita, ryhmämme ja muiden aiemmat tutkimukset kannattavat tätä hypoteesia. HIV-1:n jäännösreplikaatio plasmassa voidaan estää tehostamalla ART-hoitoa raltegraviirin avulla, mikä johtuu osittain raltegraviirin suuresta tunkeutumisesta suolistokudoksiin. Lisäksi raltegraviirin tehostuminen vähentää perifeeristä CD8 T-soluaktivaatiota CD45RA (-) ja luo ohimenevän CD4 T-solujen uudelleenjakautumisen, joka palautuu raltegraviirin lopettamisen jälkeen.

Tässä esitelty projekti on ensimmäinen prospektiivinen, satunnaistettu arvio ART:n vaikutuksesta suoliston mikrobiomin rakenteeseen ja toimintaan. Tämä tutkimus tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden ymmärtää ART:n etuja korkealla suoliston tunkeutumisella suoliston mikrobiomiin. Se on näin ollen keskeinen tutkimus mikrobiomin ja isännän välisen kaksisuuntaisen vuorovaikutuksen ymmärtämiseksi HIV/AIDS-potilailla.