Cabazitaxel hos mCRPC-pasienter med AR-V7 positive sirkulerende tumorceller (CTC) (CABA-V7)

Etter svikt på docetaxel, som har vært standard førstelinjebehandling for pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC), er flere behandlingsalternativer tilgjengelige for tiden.

To av behandlingsalternativene er rettet mot androgenreseptoren (AR), enzalutamid og abirateron. Et tredje alternativ er cabazitaxel, en neste generasjons taxan. Ingen head-to-head sammenligninger er gjort for disse tre terapiene i andrelinje mCRPC, og foreløpig er det optimale valget ukjent.

Motstand mot AR-målrettede terapier er i det minste delvis en konsekvens av signalering gjennom konstitutivt aktive AR-spleisevarianter (AR-Vs). Fordi AR-spleisevarianter bare oppstår etter konvertering til en kastrasjonsresistent svulst, og kan erverves under systemisk terapi for mCRPC, er ikke analyse av den kastrasjonsnaive primærtumoren informativ i forbindelse med andrelinjebehandling av mCRPC.

Sirkulerende tumorceller (CTCs) kan analyseres gjentatte ganger og i sanntid. Nylig ble AR-V7 messenger ribonucleid syre (mRNA) uttrykk i CTCs vist å være assosiert med mangel på respons på AR-målrettet terapi (referanse 1). AR-V7 mRNA-ekspresjon ser ikke ut til å hindre respons på cabazitaxel i vår retrospektive pilotstudie (referanse 2) og heller ikke i to nylig publiserte retrospektive studier (referanse 3 og referanse 4).

Derfor antar vi at mRNA-ekspresjonen av AR-V7 i CTC-er vurdert før start av andrelinjebehandling for mCRPC ikke påvirker prostataspesifikt antigen (PSA)-respons på cabazitaxel hos pasienter som har utviklet seg til docetaxel.

Pasienter som er kvalifisert til å gjennomgå andre- eller tredjelinjebehandling vil bli bedt om å gjennomgå forhåndsscreening som består av en CTC-telling og, i tilfelle ≥3 CTC-er påvises, AR V7-bestemmelse. Pasienter med ≥3 CTC med AR-V7-uttrykk vil bli bedt om å signere et annet informert samtykke for å delta i behandlingsstudien. I denne studien vil de motta Cabazitaxel 25 mg/m² hver 3. uke pluss prednison 10 mg daglig, og gjennomgå gjentatte blodprøver for innsamling av biomarkørprøver.

Under forhåndsscreeningen hos alle pasienter vil det bli tatt ut 2 x 10 ml blod for telling og isolering av CTC. Alle pasienter med ≥3 CTC med AR-V7-uttrykk vil bli bedt om å signere samtykke for behandlingsstudien.

Alle pasienter inkludert i behandlingsstudien vil bli administrert cabazitaxel intravenøst ​​i en dose på 25 mg/m², under en times infusjon hver 3. uke, samt kontinuerlig behandling med prednison 5 mg oralt to ganger daglig, eller 10 mg én gang daglig. I behandlingsstudiepasientene vil ytterligere 2 x 10 ml blod bli tappet etter den tredje behandlingssyklusen for CTC-telling og isolering. Ytterligere 10 mL blod vil bli tappet for lagring av plasma ved baseline og før start av hver syklus (dvs. hver 3. uke) for analyse av cellefritt DNA (cfDNA). I tillegg vil 4 x 5 ml blod (grunnlinje; slutt på infusjon, 2 og 6 timer etter slutten av den første cabazitaxel-infusjonen) bli tatt ut for farmakokinetiske studier, for å utforske en kabazitaxel-eksponeringseffektrelasjon.