Cabazitaxel en pacientes con CPRCm con células tumorales circulantes positivas para AR-V7 (CTC) (CABA-V7)

Después del fracaso con docetaxel, que ha sido la terapia estándar de primera línea para pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), actualmente hay varias opciones de tratamiento disponibles.

Dos de las opciones de tratamiento están dirigidas contra el receptor de andrógenos (AR), enzalutamida y abiraterona. Una tercera opción es cabazitaxel, un taxano de última generación. No se han realizado comparaciones directas para estas tres terapias en el CPRCm de segunda línea y, hasta el momento, se desconoce cuál es la opción óptima.

La resistencia a las terapias dirigidas a AR es, al menos en parte, una consecuencia de la señalización a través de variantes de empalme AR (AR-V) constitutivamente activas. Debido a que las variantes de empalme AR solo ocurren después de la conversión a un tumor resistente a la castración, y pueden adquirirse durante la terapia sistémica para mCRPC, el análisis del tumor primario sin castración no es informativo en el contexto del tratamiento de segunda línea de mCRPC.

Las células tumorales circulantes (CTC) se pueden analizar de forma repetitiva y en tiempo real. Recientemente, se demostró que la expresión del ácido ribonucleido mensajero (ARNm) de AR-V7 en CTC está asociada con la falta de respuesta a la terapia dirigida a AR (referencia 1). La expresión del ARNm de AR-V7 no parece obstaculizar la respuesta a cabazitaxel en nuestro estudio piloto retrospectivo (referencia 2) ni en dos estudios retrospectivos publicados recientemente (referencia 3 y referencia 4).

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la expresión de ARNm de AR-V7 en las CTC evaluadas antes del inicio del tratamiento de segunda línea para mCRPC no afecta la respuesta del antígeno prostático específico (PSA) a cabazitaxel en pacientes que han progresado a docetaxel.

A los pacientes elegibles para someterse a un tratamiento de segunda o tercera línea se les pedirá que se sometan a una preselección que consiste en un recuento de CTC y, en caso de que se detecten ≥3 CTC, determinación de AR V7. A los pacientes con ≥3 CTC con expresión de AR-V7 se les pedirá que firmen un segundo consentimiento informado para ingresar al estudio de tratamiento. En este estudio, recibirán cabazitaxel 25 mg/m² cada 3 semanas más prednisona 10 mg al día, y se someterán a muestras de sangre repetidas para la recolección de muestras de biomarcadores.

Durante la preselección en todos los pacientes, se extraerán 2 x 10 ml de sangre para enumerar y aislar las CTC. A todos los pacientes con ≥3 CTC con expresión de AR-V7 se les pedirá que firmen su consentimiento para el estudio de tratamiento.

A todos los pacientes incluidos en el estudio de tratamiento se les administrará cabazitaxel por vía intravenosa a una dosis de 25 mg/m², durante una infusión de una hora cada 3 semanas, así como tratamiento continuo con prednisona 5 mg por vía oral dos veces al día, o 10 mg una vez al día. En los pacientes del estudio de tratamiento, se extraerán 2 x 10 ml de sangre adicionales después del tercer ciclo de tratamiento para el recuento y aislamiento de CTC. Se extraerán 10 ml de sangre adicionales para el almacenamiento de plasma al inicio y antes del inicio de cada ciclo (es decir, cada 3 semanas) para el análisis de ADN libre de células (cfDNA). Además, se extraerán 4 x 5 ml de sangre (línea base; final de la infusión, 2 y 6 horas después del final de la primera infusión de cabazitaxel) para estudios farmacocinéticos, con el fin de explorar una relación del efecto de la exposición a cabazitaxel.