Cabazitaxel em pacientes com mCRPC com células tumorais circulantes positivas AR-V7 (CTCs) (CABA-V7)

Após a falha no docetaxel, que tem sido a terapia padrão de primeira linha para pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC), várias opções de tratamento estão disponíveis atualmente.

Duas das opções de tratamento são direcionadas contra o receptor androgênico (AR), enzalutamida e abiraterona. Uma terceira opção é o cabazitaxel, um taxano de próxima geração. Nenhuma comparação direta foi feita para essas três terapias em mCRPC de segunda linha e, até o momento, a escolha ideal é desconhecida.

A resistência às terapias direcionadas a AR é, pelo menos em parte, uma consequência da sinalização por meio de variantes de splicing de AR constitutivamente ativas (AR-Vs). Como as variantes de splicing AR ocorrem apenas após a conversão em um tumor resistente à castração e podem ser adquiridas durante a terapia sistêmica para mCRPC, a análise do tumor primário virgem de castração não é informativa no cenário do tratamento de segunda linha de mCRPC.

Células tumorais circulantes (CTCs) podem ser analisadas repetidamente e em tempo real. Recentemente, a expressão do ácido ribonucleídeo (mRNA) mensageiro AR-V7 em CTCs mostrou estar associada à falta de resposta à terapia direcionada a AR (referência 1). A expressão do mRNA do AR-V7 não parece prejudicar a resposta ao cabazitaxel em nosso estudo piloto retrospectivo (referência 2) nem em dois estudos retrospectivos publicados recentemente (referência 3 e referência 4).

Portanto, levantamos a hipótese de que a expressão de mRNA de AR-V7 em CTCs avaliadas antes do início do tratamento de segunda linha para mCRPC não afeta a resposta do antígeno prostático específico (PSA) ao cabazitaxel em pacientes que progrediram para docetaxel.

Os pacientes elegíveis para tratamento de segunda ou terceira linha serão solicitados a fazer uma pré-triagem que consiste em uma contagem de CTC e, no caso de detecção de ≥3 CTCs, determinação de AR V7. Os pacientes com ≥3 CTCs com expressão de AR-V7 serão solicitados a assinar um segundo consentimento informado para entrar no estudo de tratamento. Neste estudo, eles receberão Cabazitaxel 25 mg/m² a cada 3 semanas mais prednisona 10 mg diariamente e serão submetidos a repetidas coletas de sangue para coleta de amostras de biomarcadores.

Durante a pré-triagem em todos os pacientes, 2 x 10 mL de sangue serão coletados para enumeração e isolamento de CTCs. Todos os pacientes com ≥3 CTCs com expressão de AR-V7 serão solicitados a assinar o consentimento para o estudo de tratamento.

Todos os pacientes incluídos no estudo de tratamento receberão cabazitaxel por via intravenosa na dose de 25 mg/m², durante uma hora de infusão a cada 3 semanas, bem como tratamento contínuo com prednisona 5 mg por via oral duas vezes ao dia, ou 10 mg uma vez ao dia. Nos pacientes do estudo de tratamento, 2 x 10 mL de sangue adicional serão coletados após o terceiro ciclo de tratamento para enumeração e isolamento de CTC. Um sangue adicional de 10 mL será coletado para armazenamento de plasma na linha de base e antes do início de cada ciclo (ou seja, a cada 3 semanas) para análise de DNA livre de células (cfDNA). Além disso, 4 x 5 mL de sangue (basal; final da infusão, 2 e 6 horas após o final da primeira infusão de cabazitaxel) serão coletados para estudos farmacocinéticos, a fim de explorar a relação do efeito da exposição ao cabazitaxel.