Kabazytaksel u pacjentów z mCRPC z AR-V7 dodatnimi krążącymi komórkami nowotworowymi (CTC) (CABA-V7)

Po niepowodzeniu docetakselu, który był standardową terapią pierwszego rzutu dla pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC), dostępnych jest obecnie kilka opcji leczenia.

Dwie z opcji leczenia są skierowane przeciwko receptorowi androgenowemu (AR), enzalutamidowi i abirateronowi. Trzecią opcją jest kabazytaksel, taksan nowej generacji. Nie przeprowadzono bezpośrednich porównań tych trzech terapii w mCRPC drugiej linii i jak dotąd optymalny wybór nie jest znany.

Oporność na terapie ukierunkowane na AR jest przynajmniej częściowo konsekwencją sygnalizacji przez konstytutywnie aktywne warianty składania AR (AR-V). Ponieważ warianty splicingu AR występują dopiero po konwersji do guza opornego na kastrację i można je uzyskać podczas leczenia systemowego mCRPC, analiza guza pierwotnego nieleczonego wcześniej kastracją nie jest pouczająca w przypadku leczenia drugiego rzutu mCRPC.

Krążące komórki nowotworowe (CTC) można analizować w sposób powtarzalny iw czasie rzeczywistym. Ostatnio wykazano, że ekspresja informacyjnego kwasu rybonukleidowego (mRNA) AR-V7 w CTC jest związana z brakiem odpowiedzi na terapię ukierunkowaną na AR (odnośnik 1). Ekspresja mRNA AR-V7 nie wydaje się utrudniać odpowiedzi na kabazytaksel w naszym retrospektywnym badaniu pilotażowym (odnośnik 2) ani w dwóch niedawno opublikowanych badaniach retrospektywnych (odnośnik 3 i odnośnik 4).

Dlatego stawiamy hipotezę, że ekspresja mRNA AR-V7 w CTC oceniana przed rozpoczęciem leczenia drugiego rzutu mCRPC nie wpływa na odpowiedź antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) na kabazytaksel u pacjentów, u których nastąpiła progresja do docetakselu.

Pacjenci kwalifikujący się do leczenia drugiego lub trzeciego rzutu zostaną poproszeni o poddanie się wstępnemu badaniu przesiewowemu polegającemu na zliczeniu CTC oraz, w przypadku wykrycia ≥3 CTC, oznaczeniu AR V7. Pacjenci z ≥3 CTC z ekspresją AR-V7 zostaną poproszeni o podpisanie drugiej świadomej zgody na udział w badaniu terapeutycznym. W tym badaniu będą otrzymywać Cabazitaxel 25 mg/m² co 3 tygodnie plus prednizon w dawce 10 mg dziennie i będą poddawani wielokrotnemu pobieraniu krwi w celu pobrania próbek biomarkerów.

Podczas wstępnego badania przesiewowego od wszystkich pacjentów zostanie pobrana 2 x 10 ml krwi w celu zliczenia i izolacji CTC. Wszyscy pacjenci z ≥3 CTC z ekspresją AR-V7 zostaną poproszeni o podpisanie zgody na udział w badaniu terapeutycznym.

Wszyscy pacjenci włączeni do badania będą otrzymywać kabazytaksel dożylnie w dawce 25 mg/m², w czasie jednogodzinnego wlewu co 3 tygodnie, a także ciągłe leczenie prednizonem w dawce 5 mg doustnie dwa razy dziennie lub 10 mg raz dziennie. W przypadku pacjentów objętych badaniem terapeutycznym po trzecim cyklu leczenia zostanie pobrane dodatkowe 2 x 10 ml krwi w celu zliczenia CTC i izolacji. Zostanie pobrane dodatkowe 10 ml krwi w celu przechowywania osocza na początku badania i przed rozpoczęciem każdego cyklu (tj. co 3 tygodnie) w celu analizy wolnego od komórek DNA (cfDNA). Ponadto pobrane zostaną 4 x 5 ml krwi (linia wyjściowa; koniec infuzji, 2 i 6 godzin po zakończeniu pierwszej infuzji kabazytakselu) do badań farmakokinetycznych, w celu zbadania zależności między narażeniem na działanie kabazytakselu.