Кабазитаксел у пациентов с мКРРПЖ с положительными по AR-V7 циркулирующими опухолевыми клетками (ЦОК) (CABA-V7)

После неудачи доцетаксела, который был стандартной терапией первой линии для пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы (мКРРПЖ), в настоящее время доступно несколько вариантов лечения.

Два варианта лечения направлены против рецептора андрогена (АР): энзалутамид и абиратерон. Третий вариант — кабазитаксел, таксан нового поколения. Непосредственных сравнений этих трех видов терапии при мКРРПЖ второй линии не проводилось, и на данный момент оптимальный выбор неизвестен.

Устойчивость к терапии, направленной на AR, является, по крайней мере, частично следствием передачи сигналов через конститутивно активные варианты сплайсинга AR (AR-V). Поскольку сплайс-варианты AR возникают только после преобразования в резистентную к кастрации опухоль и могут быть приобретены во время системной терапии мКРРПЖ, анализ первичных опухолей, не подвергавшихся кастрации, неинформативен в условиях второй линии лечения мКРРПЖ.

Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) можно анализировать повторно и в режиме реального времени. Недавно было показано, что экспрессия матричной рибонуклеидной кислоты (мРНК) AR-V7 в ЦОК связана с отсутствием ответа на AR-таргетную терапию (ссылка 1). Экспрессия мРНК AR-V7, по-видимому, не препятствует ответу на кабазитаксел ни в нашем ретроспективном пилотном исследовании (ссылка 2), ни в двух недавно опубликованных ретроспективных исследованиях (ссылка 3 и ссылка 4).

Поэтому мы предполагаем, что экспрессия мРНК AR-V7 в ЦОК, оцененная до начала терапии второй линии по поводу мКРРПЖ, не влияет на реакцию простатического специфического антигена (ПСА) на кабазитаксел у пациентов, перешедших на доцетаксел.

Пациентам, имеющим право на лечение второй или третьей линии, будет предложено пройти предварительный скрининг, состоящий из подсчета ЦОК и, в случае обнаружения ≥3 ЦОК, определения AR V7. Пациентов с ≥3 ЦОК с экспрессией AR-V7 попросят подписать второе информированное согласие на участие в исследовании лечения. В этом исследовании они будут получать кабазитаксел в дозе 25 мг/м² каждые 3 недели плюс преднизолон в дозе 10 мг в день, а также будут проходить повторный забор крови для сбора образцов биомаркеров.

Во время предварительного скрининга у всех пациентов будет взято 2 х 10 мл крови для подсчета и выделения ЦОК. Всем пациентам с ≥3 ЦОК с экспрессией AR-V7 будет предложено подписать согласие на исследование лечения.

Всем пациентам, включенным в исследование лечения, будет вводиться кабазитаксел внутривенно в дозе 25 мг/м² в течение часовой инфузии каждые 3 недели, а также непрерывное лечение преднизолоном по 5 мг перорально два раза в день или по 10 мг один раз в день. У пациентов, участвующих в исследовании лечения, после третьего цикла лечения будут взяты дополнительные 2 х 10 мл крови для подсчета и выделения ЦОК. Дополнительные 10 мл крови будут взяты для хранения плазмы на исходном уровне и перед началом каждого цикла (т. е. каждые 3 недели) для анализа внеклеточной ДНК (вкДНК). Кроме того, 4 x 5 мл крови (исходный уровень; конец инфузии, через 2 и 6 часов после окончания первой инфузии кабазитаксела) будут взяты для фармакокинетических исследований, чтобы изучить взаимосвязь воздействия кабазитаксела с эффектом.