Cabazitaxel bij mCRPC-patiënten met AR-V7 positieve circulerende tumorcellen (CTC's) (CABA-V7)

Na het falen van docetaxel, de standaard eerstelijnstherapie voor patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC), zijn er momenteel verschillende behandelingsopties beschikbaar.

Twee van de behandelingsopties zijn gericht tegen de androgeenreceptor (AR), enzalutamide en abirateron. Een derde optie is cabazitaxel, een taxaan van de volgende generatie. Er zijn geen onderlinge vergelijkingen gemaakt voor deze drie therapieën in tweedelijns mCRPC en tot nu toe is de optimale keuze onbekend.

Weerstand tegen de AR-gerichte therapieën is in ieder geval gedeeltelijk een gevolg van signalering via constitutief actieve AR-splitsingsvarianten (AR-V's). Omdat AR-splitsingsvarianten pas optreden na conversie naar een castratieresistente tumor, en verkregen kunnen worden tijdens systemische therapie voor mCRPC, is analyse van de castratienaïeve primaire tumor niet informatief in de setting van tweedelijnsbehandeling van mCRPC.

Circulerende tumorcellen (CTC's) kunnen herhaaldelijk en in realtime worden geanalyseerd. Onlangs is aangetoond dat AR-V7 messenger ribonucleid acid (mRNA) -expressie in CTC's verband houdt met een gebrek aan respons op AR-gerichte therapie (referentie 1). AR-V7-mRNA-expressie lijkt de respons op cabazitaxel niet te belemmeren in onze retrospectieve pilotstudie (referentie 2) noch in twee recent gepubliceerde retrospectieve studies (referentie 3 en referentie 4).

Daarom veronderstellen we dat de mRNA-expressie van AR-V7 in CTC's die zijn beoordeeld vóór de start van de tweedelijnsbehandeling voor mCRPC geen invloed heeft op de respons van prostaatspecifiek antigeen (PSA) op cabazitaxel bij patiënten die zijn overgegaan op docetaxel.

Patiënten die in aanmerking komen voor een tweede- of derdelijnsbehandeling, wordt gevraagd een prescreening te ondergaan bestaande uit een CTC-telling en, in het geval dat ≥3 CTC's worden gedetecteerd, AR V7-bepaling. Patiënten met ≥3 CTC's met AR-V7-expressie zullen worden gevraagd om een ​​tweede geïnformeerde toestemming te ondertekenen om deel te nemen aan het behandelingsonderzoek. In deze studie krijgen ze elke 3 weken Cabazitaxel 25 mg/m² plus dagelijks 10 mg prednison en ondergaan ze herhaalde bloedafnames voor het verzamelen van biomarkers.

Tijdens de prescreening bij alle patiënten wordt 2 x 10 ml bloed afgenomen voor telling en isolatie van CTC's. Alle patiënten met ≥3 CTC's met AR-V7-expressie zal worden gevraagd om toestemming voor de behandelingsstudie te ondertekenen.

Alle patiënten die deelnamen aan de behandelingsstudie zullen cabazitaxel intraveneus toegediend krijgen in een dosis van 25 mg/m², tijdens een infuus van een uur om de 3 weken, evenals een continue behandeling met prednison 5 mg oraal tweemaal daags, of 10 mg eenmaal daags. Bij de behandelingsstudiepatiënten zal na de derde behandelingscyclus nog eens 2 x 10 ml bloed worden afgenomen voor CTC-telling en isolatie. Er zal nog eens 10 ml bloed worden afgenomen voor opslag van plasma bij baseline en vóór het begin van elke cyclus (d.w.z. elke 3 weken) voor analyse van celvrij DNA (cfDNA). Bovendien zal 4 x 5 ml bloed (baseline; einde infusie, 2 en 6 uur na einde van de eerste cabazitaxel-infusie) worden afgenomen voor farmacokinetische studies, om een ​​verband tussen blootstelling aan cabazitaxel en effect te onderzoeken.