Cabazitaxel hos mCRPC-patienter med AR-V7-positiva cirkulerande tumörceller (CTC) (CABA-V7)

Efter misslyckande med docetaxel, som har varit standardbehandlingen i första hand för patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), finns för närvarande flera behandlingsalternativ tillgängliga.

Två av behandlingsalternativen är riktade mot androgenreceptorn (AR), enzalutamid och abirateron. Ett tredje alternativ är cabazitaxel, en nästa generations taxan. Inga direkta jämförelser har gjorts för dessa tre terapier i andra linjens mCRPC och än så länge är det optimala valet okänt.

Resistens mot de AR-riktade terapierna är åtminstone delvis en konsekvens av signalering genom konstitutivt aktiva AR-splitsvarianter (AR-Vs). Eftersom AR-splitsvarianter endast inträffar efter omvandling till en kastrationsresistent tumör och kan förvärvas under systemisk terapi för mCRPC, är analys av den kastrationsnaiva primärtumören inte informativ vid andra linjens behandling av mCRPC.

Cirkulerande tumörceller (CTC) kan analyseras repetitivt och i realtid. Nyligen visades AR-V7 budbärarribonukleidsyra (mRNA) uttryck i CTCs vara associerat med bristande svar på AR-riktad terapi (referens 1). AR-V7 mRNA-uttryck verkar inte hindra svar på cabazitaxel i vår retrospektiva pilotstudie (referens 2) och inte heller i två nyligen publicerade retrospektiva studier (referens 3 och referens 4).

Därför antar vi att mRNA-uttrycket av AR-V7 i CTCs som bedöms före start av andrahandsbehandling för mCRPC inte påverkar prostataspecifikt antigen (PSA) svar på cabazitaxel hos patienter som har utvecklats till docetaxel.

Patienter som är berättigade att genomgå andra eller tredje linjens behandling kommer att uppmanas att genomgå förscreening som består av en CTC-räkning och, om ≥3 CTCs detekteras, AR V7-bestämning. Patienter med ≥3 CTC med AR-V7-uttryck kommer att uppmanas att underteckna ett andra informerat samtycke för att delta i behandlingsstudien. I denna studie kommer de att få Cabazitaxel 25 mg/m² var tredje vecka plus prednison 10 mg dagligen och genomgå upprepade blodprover för provtagning av biomarkörer.

Under förscreeningen av alla patienter kommer 2 x 10 ml blod att tas för uppräkning och isolering av CTC. Alla patienter med ≥3 CTC med AR-V7-uttryck kommer att uppmanas att underteckna samtycke för behandlingsstudien.

Alla patienter som ingår i behandlingsstudien kommer att ges cabazitaxel intravenöst i en dos av 25 mg/m², under en entimmes infusion var tredje vecka, samt kontinuerlig behandling med prednison 5 mg oralt två gånger dagligen, eller 10 mg en gång dagligen. I behandlingsstudiepatienterna kommer ytterligare 2 x 10 ml blod att tas efter den tredje behandlingscykeln för CTC-uppräkning och isolering. Ytterligare 10 mL blod kommer att tas för lagring av plasma vid baslinjen och före start av varje cykel (dvs var tredje vecka) för analys av cellfritt DNA (cfDNA). Dessutom kommer 4 x 5 ml blod (baslinje; slutet av infusionen, 2 och 6 timmar efter slutet av den första cabazitaxelinfusionen) att tas ut för farmakokinetiska studier, för att undersöka ett förhållande mellan exponeringseffekten av cabazitaxel.