Cabazitaxel hos mCRPC-patienter med AR-V7 positive cirkulerende tumorceller (CTC'er) (CABA-V7)

Efter svigt af docetaxel, som har været standard førstelinjebehandling for patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), er flere behandlingsmuligheder tilgængelige i øjeblikket.

To af behandlingsmulighederne er rettet mod androgenreceptoren (AR), enzalutamid og abirateron. En tredje mulighed er cabazitaxel, en næste generation af taxan. Der er ikke foretaget nogen direkte sammenligninger for disse tre behandlinger i anden linje mCRPC, og indtil videre er det optimale valg ukendt.

Modstand mod AR-målrettede terapier er i det mindste delvist en konsekvens af signalering gennem konstitutivt aktive AR-splejsningsvarianter (AR-V'er). Fordi AR-splejsningsvarianter kun forekommer efter konvertering til en kastrationsresistent tumor og kan erhverves under systemisk terapi for mCRPC, er analyse af den kastrationsnaive primære tumor ikke informativ i forbindelse med andenlinjebehandling af mCRPC.

Cirkulerende tumorceller (CTC'er) kan analyseres gentagne gange og i realtid. For nylig blev AR-V7 messenger ribonucleid syre (mRNA) ekspression i CTC'er vist at være forbundet med manglende respons på AR-målrettet terapi (reference 1). AR-V7 mRNA-ekspression synes ikke at hindre respons på cabazitaxel i vores retrospektive pilotstudie (reference 2) eller i to nyligt publicerede retrospektive undersøgelser (reference 3 og reference 4).

Derfor antager vi, at mRNA-ekspressionen af ​​AR-V7 i CTC'er vurderet før start af andenlinjebehandling for mCRPC ikke påvirker prostataspecifikt antigen (PSA)-respons på cabazitaxel hos patienter, der er gået videre til docetaxel.

Patienter, der er berettiget til at gennemgå anden- eller tredjelinjebehandling, vil blive bedt om at gennemgå præscreening bestående af en CTC-tælling og, i tilfælde af at ≥3 CTC'er påvises, AR V7-bestemmelse. Patienter med ≥3 CTC'er med AR-V7-ekspression vil blive bedt om at underskrive et andet informeret samtykke for at deltage i behandlingsundersøgelsen. I denne undersøgelse vil de modtage Cabazitaxel 25 mg/m² hver 3. uge plus prednison 10 mg dagligt og gennemgå gentagne blodprøver til biomarkørprøvetagning.

Under præscreeningen af ​​alle patienter vil der blive udtaget 2 x 10 ml blod til optælling og isolering af CTC'er. Alle patienter med ≥3 CTC'er med AR-V7-ekspression vil blive bedt om at underskrive samtykke til behandlingsundersøgelsen.

Alle patienter inkluderet i behandlingsstudiet vil blive administreret intravenøst ​​med cabazitaxel i en dosis på 25 mg/m² under en times infusion hver 3. uge samt kontinuerlig behandling med prednison 5 mg oralt to gange dagligt eller 10 mg én gang dagligt. I behandlingsundersøgelsespatienterne vil der blive udtaget yderligere 2 x 10 ml blod efter den tredje behandlingscyklus for CTC-optælling og isolering. Yderligere 10 ml blod vil blive udtaget til opbevaring af plasma ved baseline og før start af hver cyklus (dvs. hver 3. uge) til analyse af cellefrit DNA (cfDNA). Desuden vil 4 x 5 ml blod (baseline; afslutning af infusion, 2 og 6 timer efter afslutning af den første cabazitaxel-infusion) blive udtaget til farmakokinetiske undersøgelser for at udforske forholdet mellem cabazitaxel-eksponeringseffekt.