Cabazitaxel AR-V7 pozitív keringő tumorsejtekben (CTC) szenvedő mCRPC-betegeknél (CABA-V7)

A docetaxel sikertelensége után, amely a metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban (mCRPC) szenvedő betegek standard első vonalbeli terápiája, jelenleg számos kezelési lehetőség áll rendelkezésre.

A kezelési lehetőségek közül kettő az androgénreceptor (AR), az enzalutamid és az abirateron ellen irányul. A harmadik lehetőség a kabazitaxel, egy következő generációs taxán. A második vonalbeli mCRPC-ben e három terápia esetében nem végeztek közvetlen összehasonlítást, és egyelőre nem ismert az optimális választás.

Az AR-célzott terápiákkal szembeni rezisztencia legalább részben a konstitutívan aktív AR splice variánsokon (AR-Vs) keresztül történő jelátvitel következménye. Mivel az AR splice variánsok csak kasztráció-rezisztens daganattá alakítás után fordulnak elő, és az mCRPC szisztémás terápia során szerezhetők be, a kasztrációban még nem kezelt primer tumor elemzése nem informatív az mCRPC második vonalbeli kezelésének hátterében.

A keringő tumorsejtek (CTC) ismétlődően és valós időben elemezhetők. Nemrég kimutatták, hogy az AR-V7 hírvivő ribonukleidsav (mRNS) expressziója a CTC-kben az AR-célzott terápiára adott válasz hiányával jár (1. hivatkozás). Úgy tűnik, hogy az AR-V7 mRNS expressziója nem gátolja a kabazitaxelre adott választ a mi retrospektív kísérleti tanulmányunkban (2. hivatkozás), sem pedig két nemrégiben publikált retrospektív tanulmányban (3. és 4. hivatkozás).

Ezért feltételezzük, hogy az AR-V7 mRNS expressziója CTC-ben, amelyet az mCRPC második vonalbeli kezelésének megkezdése előtt értékeltek, nem befolyásolja a prosztata-specifikus antigén (PSA) kabazitaxelre adott választ azoknál a betegeknél, akiknél a docetaxel előrehaladott.

Azokat a betegeket, akik jogosultak másodlagos vagy harmadik vonalbeli kezelésre, előszűrésre kérik, amely a CTC-számból áll, és 3-nál nagyobb CTC-k kimutatása esetén az AR V7 meghatározásából. Az AR-V7 expresszióval rendelkező ≥3 CTC-vel rendelkező betegeket felkérik, hogy írjanak alá egy második beleegyező nyilatkozatot a kezelési vizsgálatba való belépéshez. Ebben a vizsgálatban 25 mg/m² Cabazitaxelt kapnak 3 hetente plusz napi 10 mg prednizont, és ismételt vérmintavételen esnek át biomarker-mintavétel céljából.

Az előszűrés során minden betegnél 2 x 10 ml vért vesznek a CTC-k számbavételéhez és izolálásához. Minden olyan beteget, akinek ≥3 CTC-je van AR-V7 expresszióval, alá kell írnia a kezelési vizsgálathoz való hozzájárulását.

A kezelési vizsgálatban részt vevő összes beteg intravénásan kap cabazitaxelt 25 mg/m² dózisban, 3 hetente egyórás infúzióban, valamint folyamatos, napi kétszeri 5 mg-os vagy napi egyszeri 10 mg-os prednizon kezelést. A kezelési vizsgálatban részt vevő betegeknél a harmadik kezelési ciklus után további 2 x 10 ml vért vesznek a CTC számbavételéhez és elkülönítéséhez. További 10 ml vért veszünk a plazma tárolására az alapvonalon és minden ciklus kezdete előtt (azaz 3 hetente) a sejtmentes DNS (cfDNS) elemzéséhez. Ezenkívül 4 x 5 ml vért (alapvonal; az infúzió vége, az első kabazitaxel infúzió befejezése után 2 és 6 órával) vesznek a farmakokinetikai vizsgálatokhoz, hogy feltárják a kabazitaxel expozíciós hatás összefüggését.