Cabazitaxel bei mCRPC-Patienten mit AR-V7-positiven zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) (CABA-V7)

Nach Versagen von Docetaxel, der Standard-Erstlinientherapie für Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), stehen derzeit mehrere Behandlungsoptionen zur Verfügung.

Zwei der Behandlungsoptionen richten sich gegen den Androgenrezeptor (AR), Enzalutamid und Abirateron. Eine dritte Option ist Cabazitaxel, ein Taxan der nächsten Generation. Es wurden keine direkten Vergleiche für diese drei Therapien in der Zweitlinienbehandlung von mCRPC durchgeführt, und bis jetzt ist die optimale Wahl unbekannt.

Die Resistenz gegen AR-gerichtete Therapien ist zumindest teilweise eine Folge der Signalisierung durch konstitutiv aktive AR-Splice-Varianten (AR-Vs). Da AR-Splice-Varianten nur nach Konversion in einen kastrationsresistenten Tumor auftreten und während der systemischen Therapie des mCRPC erworben werden können, ist die Analyse des kastrationsnaiven Primärtumors im Rahmen der Zweitlinientherapie des mCRPC nicht aussagekräftig.

Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) können wiederholt und in Echtzeit analysiert werden. Kürzlich wurde gezeigt, dass die AR-V7-Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA)-Expression in CTCs mit einem fehlenden Ansprechen auf eine AR-gerichtete Therapie assoziiert ist (Referenz 1). Die mRNA-Expression von AR-V7 scheint die Reaktion auf Cabazitaxel weder in unserer retrospektiven Pilotstudie (Referenz 2) noch in zwei kürzlich veröffentlichten retrospektiven Studien (Referenz 3 und Referenz 4) zu behindern.

Daher nehmen wir an, dass die mRNA-Expression von AR-V7 in CTCs, die vor Beginn der Zweitlinienbehandlung für mCRPC bewertet wurden, die Reaktion des prostataspezifischen Antigens (PSA) auf Cabazitaxel bei Patienten, die auf Docetaxel fortgeschritten sind, nicht beeinflusst.

Patienten, die für eine Zweit- oder Drittlinienbehandlung in Frage kommen, werden gebeten, sich einem Vorscreening zu unterziehen, das aus einer CTC-Zählung und, falls ≥ 3 CTCs nachgewiesen werden, einer AR V7-Bestimmung besteht. Patienten mit ≥3 CTCs mit AR-V7-Expression werden gebeten, eine zweite Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Behandlungsstudie zu unterzeichnen. In dieser Studie erhalten sie Cabazitaxel 25 mg/m² alle 3 Wochen plus Prednison 10 mg täglich und werden wiederholten Blutentnahmen für die Entnahme von Biomarker-Proben unterzogen.

Während des Vorscreenings werden allen Patienten 2 x 10 ml Blut zur Zählung und Isolierung von CTCs entnommen. Alle Patienten mit ≥3 CTCs mit AR-V7-Expression werden gebeten, ihre Zustimmung zur Behandlungsstudie zu unterzeichnen.

Allen in die Behandlungsstudie eingeschlossenen Patienten wird Cabazitaxel intravenös in einer Dosis von 25 mg/m² während einer einstündigen Infusion alle 3 Wochen verabreicht, sowie eine kontinuierliche Behandlung mit Prednison 5 mg oral zweimal täglich oder 10 mg einmal täglich. Bei den Patienten der Behandlungsstudie werden nach dem dritten Behandlungszyklus weitere 2 x 10 ml Blut für die CTC-Zählung und Isolierung entnommen. Weitere 10 ml Blut werden zur Plasmalagerung zu Beginn und vor Beginn jedes Zyklus (d. h. alle 3 Wochen) zur Analyse der zellfreien DNA (cfDNA) entnommen. Darüber hinaus werden 4 x 5 ml Blut (Baseline; Ende der Infusion, 2 und 6 Stunden nach Ende der ersten Cabazitaxel-Infusion) für pharmakokinetische Studien entnommen, um einen Zusammenhang zwischen der Cabazitaxel-Exposition und Wirkung zu untersuchen.