Vurdering av viral utsletting hos barn som tidligere har mottatt flere doser av levende svekket influensavaksine (LAIV) sammenlignet med influensavaksine-naive kontroller (Flushed)

Amerikas forente stater (USA) har et langvarig vaksinasjonsprogram for barn mot influensa, inkludert bruk av levende svekket influensavaksine (LAIV). Etter bevis på manglende effektivitet av LAIV i 2015/16, suspenderte USA bruken i sesongen 2016/17. Storbritannia introduserte LAIV for barn i 2013/14 og har siden fulgt nøye med på programmets ytelse. I 2015/16 fant Storbritannia - i motsetning til USA - bevis på betydelig effektivitet av LAIV mot laboratoriebekreftet influensa i både primær- og sekundærhelsetjenesten, inkludert mot A/H1N1pdm09. De britiske resultatene samsvarer med resultatene fra flere andre geografiske omgivelser, selv om flere studier rapporterer relativt lavere effektivitet av LAIV mot A/H1N1pdm09-infeksjon sammenlignet med inaktivert influensavaksine (IIV). Årsakene til disse tilsynelatende forskjellene i effektivitet er foreløpig uklare.

USA har indikert at for at Advisory Committee on Immunization Practice (ACIP) skal trekke tilbake beslutningen om å suspendere bruken av LAIV, vil de kreve en forståelse av den sannsynlige underliggende mekanismen for den tilsynelatende reduksjonen i LAIV A/H1N1pdm09-vaksineeffektiviteten (VE) målt i observasjonsstudier i USA og deretter bevis på at problemet er løst.

Flere hypoteser dukker opp for å forklare den tilsynelatende reduksjonen i A/H1N1pdm09 kvadrivalent LAIV-effektivitet i USA forrige sesong og deres uoverensstemmelse med funn andre steder, inkludert Storbritannia, sammen med mulig lavere effektivitet av LAIV mot A/H1N1pdm09 sammenlignet med IIV. Disse inkluderer ett eller flere av følgende:

1. Center for Disease Control (CDC)/ Department of Defense (DoD) spesifikt funn - relatert til tilfeldigheter, metodikk, programmatiske problemer
2. Redusert replikativ egnethet for den nåværende A/H1N1pdm09-stammen.
3. Viral interferens/konkurranse mellom A/H1N1pdm09 vaksinestamme og andre vaksinevirus i multivalent formulering;
4. Tidligere vaksinasjon med LAIV eller IIV som resulterer i spesifikk immunologisk interferens med H1N1pdm09-vaksinevirusreplikasjon;
5. Gjenta LAIV-vaksinasjon som resulterer i bredere, langsiktige immunologiske endringer som påvirker alle virus (etterligner voksenrespons);
6. Kombinasjoner av ovennevnte Basert på in vitro-studier har produsenten av LAIV (MedImmune) uttalt at redusert replikativ egnethet av A/H1N1pdm09-stammen sannsynligvis er den viktigste årsaken. Denne faktoren alene kan imidlertid ikke forklare forskjellen i effektivitet observert mellom USA og steder andre steder, inkludert Storbritannia. Dette tyder på at det er en viktig tilleggsfaktor involvert. Det amerikanske programmet har pågått i mange flere år enn Storbritannia – og i tillegg tilbys barn i alderen 6 måneder til 24 måneder IIV, i motsetning til Storbritannia. Disse tidligere vaksineeksponeringene er potensielle medvirkende faktorer.

LAIV-utskillelsesstudier hos barn kan være en viktig måte å bekrefte om hindringer for viral replikasjon faktisk forklarer disse observerte reduksjonene i VE, om tidligere vaksinasjon har noen innvirkning på replikasjon og hvilke fremtidige implikasjoner (hvis noen) dette kan ha for den britiske pediatriske LAIV program. LAIV-virusreplikasjon hos barn vil være avhengig av virologiske faktorer og vertsfaktorer. Virusfaktorene inkluderer replikativ egnethet til individuelle stammer og mottakelighet for inhibering av andre replikerende stammer (evne til å konkurrere). Vertsfaktorer som kan påvirke dette inkluderer allerede eksisterende spesifikk immunitet som et resultat av tidligere infeksjon eller tidligere vaksinasjon (med enten LAIV eller IIV), og medfødte immunfaktorer inkludert slimhinneimmunitet. Å forstå den relative betydningen av ulike faktorer over to sesonger når stammesammensetningen av A/H1N1pdm09 LAIV-viruset vil endre seg og ved å sammenligne tidligere uvaksinerte og høyt vaksinerte grupper (med både LAIV og IIV), kan potensielt gi unik innsikt i deres bidrag til US LAIV-observasjoner.

Med endringen av A/H1N1pdm09-vaksinestammen i 2017/18, vil demonstrasjon av forbedret ytelse (med hensyn til VE, virusutskillelse og immunogenisitet) og hvilket bidrag tidligere vaksinasjon kan gi være nøkkelbevis for både Storbritannia, men også USA. Informasjon presentert på ACIP i juni 2018 fra sesongene 2016/17 og 2017/18 vil være nøkkelen til å informere amerikanske fremtidige beslutninger rundt bruk av LAIV.

Dette er en parallell gruppe, ikke-randomisert studie som vil inkludere minst 400 barn. Både skriftlig informert samtykke fra foreldre/foresatte og skriftlig samtykke fra barnet vil være på plass før enhver studieprosedyre. De to gruppene vil bli definert av tidligere influensavaksinasjonshistorie, med rundt halvparten av barna som er naive til noen influensavaksinasjon (LAIV eller IIV) og halvparten har hatt minst tre doser LAIV med eller uten IIV. Alle vil følge samme tidsplan for vaksinasjon og munnvæskeinnsamling på dag 0 (av sykepleier i hjemmet eller på fastlegemottaket); samling av nesepinne (av foreldrene hjemme på dagene 1,3,6); dag 21 munnvæskeoppsamling (av sykepleier eller foresatte hjemme eller ved fastlegekirurgi).