Bewertung der Virusausscheidung bei Kindern, die zuvor mehrere Dosen eines attenuierten Influenza-Lebendimpfstoffs (LAIV) erhalten hatten, im Vergleich zu Kontrollen, die keinen Influenza-Impfstoff hatten (Flushed)

In den Vereinigten Staaten von Amerika (USA) gibt es ein langjähriges Impfprogramm gegen die pädiatrische Grippe, das auch den Einsatz des attenuierten Influenza-Lebendimpfstoffs (LAIV) umfasst. Nachdem in der Saison 2015/16 Hinweise auf mangelnde Wirksamkeit von LAIV festgestellt wurden, stellten die USA den Einsatz in der Saison 2016/17 ein. Das Vereinigte Königreich führte 2013/14 LAIV für Kinder ein und überwacht seitdem die Programmleistung genau. Im Jahr 2015/16 fand das Vereinigte Königreich – im Gegensatz zu den USA – Hinweise auf eine signifikante Wirksamkeit von LAIV gegen im Labor bestätigte Influenza sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärversorgung, einschließlich gegen A/H1N1pdm09. Die britischen Ergebnisse stimmen mit denen aus mehreren anderen geografischen Gebieten überein, obwohl mehrere Studien eine relativ geringere Wirksamkeit von LAIV gegen A/H1N1pdm09-Infektionen im Vergleich zum inaktivierten Influenza-Impfstoff (IIV) berichten. Die Gründe für diese scheinbaren Unterschiede in der Wirksamkeit sind derzeit unklar.

Die USA haben darauf hingewiesen, dass das Advisory Committee on Immunization Practice (ACIP) zur Aufhebung seiner Entscheidung, die Verwendung von LAIV auszusetzen, ein Verständnis des wahrscheinlich zugrunde liegenden Mechanismus für die offensichtliche Verringerung der gemessenen LAIV A/H1N1pdm09-Impfstoffwirksamkeit (VE) benötigt in Beobachtungsstudien in den USA und dann der Nachweis, dass das Problem gelöst wurde.

Es tauchen mehrere Hypothesen auf, die den offensichtlichen Rückgang der quadrivalenten LAIV-Wirksamkeit von A/H1N1pdm09 in den USA in der letzten Saison und ihre Diskrepanz zu Ergebnissen in anderen Ländern, einschließlich Großbritannien, sowie die möglicherweise geringere Wirksamkeit von LAIV gegen A/H1N1pdm09 im Vergleich zu IIV erklären. Dazu gehören eines oder mehrere der folgenden:

1. Spezifischer Befund des Center for Disease Control (CDC)/Department of Defense (DoD) – bezogen auf Zufall, Methodik und programmatische Probleme
2. Reduzierte Replikationsfitness des aktuellen Stammes A/H1N1pdm09.
3. Virale Interferenz/Konkurrenz zwischen dem Impfstamm A/H1N1pdm09 und anderen Impfviren in multivalenter Formulierung;
4. Vorherige Impfung mit LAIV oder IIV, die zu einer spezifischen immunologischen Beeinträchtigung der Replikation des H1N1pdm09-Impfstoffvirus führt;
5. Wiederholte LAIV-Impfung führt zu umfassenderen, längerfristigen immunologischen Veränderungen, die alle Viren betreffen (imitiert die Reaktion eines Erwachsenen);
6. Kombinationen der oben genannten Auf der Grundlage von In-vitro-Studien hat der Hersteller von LAIV (MedImmune) angegeben, dass eine verringerte Replikationsfitness des Stammes A/H1N1pdm09 wahrscheinlich die Hauptursache ist. Dieser Faktor allein kann jedoch nicht den Unterschied in der Wirksamkeit erklären, der zwischen den USA und anderen Standorten, einschließlich Großbritannien, beobachtet wurde. Dies deutet darauf hin, dass es einen oder mehrere wichtige zusätzliche Faktoren gibt. Das US-Programm läuft schon seit viel mehr Jahren als das Vereinigte Königreich – und darüber hinaus wird im Gegensatz zum Vereinigten Königreich Kindern im Alter von 6 bis 24 Monaten IIV angeboten. Diese früheren Impfstoffexpositionen sind potenzielle Faktoren, die dazu beitragen.

LAIV-Ausscheidungsstudien bei Kindern könnten ein wichtiger Weg sein, um zu bestätigen, ob Behinderungen der Virusreplikation diese beobachteten VE-Reduktionen tatsächlich erklären, ob eine vorherige Impfung irgendeinen Einfluss auf die Replikation hat und welche zukünftigen Auswirkungen (falls vorhanden) dies für das pädiatrische LAIV im Vereinigten Königreich haben könnte Programm. Die Replikation des LAIV-Virus bei Kindern hängt von virologischen und Wirtsfaktoren ab. Zu den Virusfaktoren zählen die Replikationsfitness einzelner Stämme und die Hemmbarkeit durch andere Replikationsstämme (Konkurrenzfähigkeit). Wirtsfaktoren, die dies beeinflussen können, umfassen eine bereits bestehende spezifische Immunität als Folge einer früheren Infektion oder einer früheren Impfung (entweder mit LAIV oder IIV) und angeborene Immunfaktoren, einschließlich Schleimhautimmunität. Das Verständnis der relativen Bedeutung verschiedener Faktoren über zwei Saisons hinweg, in denen sich die Stammzusammensetzung des A/H1N1pdm09 LAIV-Virus ändert, und durch den Vergleich zuvor ungeimpfter und hochgeimpfter Gruppen (sowohl mit LAIV als auch mit IIV) kann möglicherweise einzigartige Erkenntnisse über deren Beitrag zum Virus liefern US-LAIV-Beobachtungen.

Mit der Änderung des Impfstamms A/H1N1pdm09 im Jahr 2017/18 wird der Nachweis einer verbesserten Leistung (in Bezug auf VE, Virusausscheidung und Immunogenität) und der mögliche Beitrag einer vorherigen Impfung ein wichtiger Beweis sowohl für das Vereinigte Königreich als auch für die USA sein. Die auf der ACIP im Juni 2018 präsentierten Informationen aus den Saisons 2016/17 und 2017/18 werden von entscheidender Bedeutung sein, um zukünftige Entscheidungen in den USA über den Einsatz von LAIV zu informieren.

Dies ist eine nicht randomisierte Parallelgruppenstudie, an der mindestens 400 Kinder teilnehmen werden. Sowohl die schriftliche Einverständniserklärung des Elternteils/Erziehungsberechtigten als auch die schriftliche Zustimmung des Kindes müssen vor jedem Studienverfahren vorliegen. Die beiden Gruppen werden durch die Vorgeschichte einer Grippeimpfung definiert, wobei etwa die Hälfte der Kinder keine Grippeimpfung (LAIV oder IIV) hatte und die andere Hälfte mindestens drei Dosen LAIV mit oder ohne IIV erhalten hatte. Alle folgen am Tag 0 dem gleichen Impfplan und der Entnahme von Mundflüssigkeit (durch die Krankenschwester zu Hause oder in der Hausarztpraxis); Nasenabstrichentnahme (durch die Eltern zu Hause an den Tagen 1,3,6); Tag 21: Sammlung von Mundflüssigkeit (durch die Krankenschwester oder die Eltern zu Hause oder in der Hausarztpraxis).