Bedömning av virusutsöndring hos barn som tidigare fått flera doser av levande försvagat influensavaccin (LAIV) jämfört med influensavaccinnaiva kontroller (Flushed)

USA (USA) har ett mångårigt vaccinationsprogram för pediatriskt influensa, inklusive användning av levande försvagat influensavaccin (LAIV). Efter bevis på bristande effektivitet av LAIV 2015/16 avbröt USA användningen säsongen 2016/17. Storbritannien införde LAIV för barn 2013/14 och har sedan dess noga övervakat programmets resultat. Under 2015/16 fann Storbritannien - i motsats till USA - bevis på betydande effektivitet av LAIV mot laboratoriekonfirmerad influensa i både primär- och sekundärvården inklusive mot A/H1N1pdm09. Resultaten i Storbritannien överensstämmer med de från flera andra geografiska miljöer, även om flera studier rapporterar relativt lägre effektivitet av LAIV mot A/H1N1pdm09-infektion jämfört med inaktiverat influensavaccin (IIV). Orsakerna till dessa uppenbara skillnader i effektivitet är för närvarande oklara.

USA har angett att för att Advisory Committee on Immunization Practice (ACIP) ska återkalla sitt beslut att avbryta användningen av LAIV, kommer de att kräva en förståelse för den troliga bakomliggande mekanismen för den uppenbara minskningen av LAIV A/H1N1pdm09-vaccinets effektivitet (VE) uppmätt. i observationsstudier i USA och sedan bevis på att problemet är löst.

Flera hypoteser dyker upp för att förklara den uppenbara minskningen av A/H1N1pdm09 kvadrivalent LAIV-effektivitet i USA förra säsongen och deras motsägelse med fynd på andra håll inklusive Storbritannien tillsammans med den möjliga lägre effektiviteten av LAIV mot A/H1N1pdm09 jämfört med IIV. Dessa inkluderar en eller flera av följande:

1. Center for Disease Control (CDC)/ Department of Defense (DoD) specifika fynd - relaterat till slump, metodik, programmatiska frågor
2. Minskad replikativ kondition av den nuvarande A/H1N1pdm09-stammen.
3. Viral interferens/konkurrens mellan A/H1N1pdm09-vaccinstam och andra vaccinvirus i multivalent formulering;
4. Tidigare vaccination med LAIV eller IIV som resulterar i specifik immunologisk interferens med replikering av H1N1pdm09-vaccinvirus;
5. Upprepad LAIV-vaccination resulterar i bredare, långsiktiga immunologiska förändringar som påverkar alla virus (härmar vuxenrespons);
6. Kombinationer av ovanstående Baserat på in vitro-studier har tillverkaren av LAIV (MedImmune) uttalat att minskad replikativ kondition av A/H1N1pdm09-stammen sannolikt är den viktiga grundorsaken. Denna faktor kan dock inte ensam förklara skillnaden i effektivitet som observerats mellan USA och platser på andra håll inklusive Storbritannien. Detta tyder på att det finns en viktig ytterligare faktor inblandad. Det amerikanska programmet har pågått i många fler år än Storbritannien - och dessutom erbjuds barn i åldern 6 månader till 24 månader IIV, till skillnad från Storbritannien. Dessa tidigare vaccinexponeringar är potentiella bidragande faktorer.

LAIV-utsöndringsstudier hos barn kan vara ett viktigt sätt att bekräfta om hinder för viral replikation verkligen förklarar dessa observerade minskningar av VE, om tidigare vaccination har någon inverkan på replikationen och vilka framtida implikationer (om några) detta kan ha för den brittiska pediatriska LAIV program. LAIV-virusreplikation hos barn kommer att vara beroende av virologiska faktorer och värdfaktorer. Virusfaktorerna inkluderar replikativ kondition hos enskilda stammar och känsligheten för hämning av andra replikerande stammar (förmåga att konkurrera). Värdfaktorer som kan påverka detta inkluderar redan existerande specifik immunitet som ett resultat av tidigare infektion eller tidigare vaccination (med antingen LAIV eller IIV), och medfödda immunfaktorer inklusive mukosal immunitet. Att förstå den relativa betydelsen av olika faktorer under två säsonger när stamsammansättningen av A/H1N1pdm09 LAIV-viruset kommer att förändras och genom att jämföra tidigare ovaccinerade och högvaccinerade grupper (med både LAIV och IIV), kan potentiellt ge unika insikter om deras bidrag till US LAIV observationer.

Med förändringen av A/H1N1pdm09-vaccinstammen 2017/18 kommer att demonstrera förbättrad prestanda (när det gäller VE, virusutsöndring och immunogenicitet) och vilket bidrag tidigare vaccination kan ge vara nyckelbevis för både Storbritannien, men även USA. Information som presenteras på ACIP i juni 2018 från säsongerna 2016/17 och 2017/18 kommer att vara nyckeln till att informera USA om framtida beslut kring användningen av LAIV.

Detta är en parallell grupp, icke randomiserad studie som kommer att registrera minst 400 barn. Både skriftligt informerat samtycke från förälder/vårdnadshavare och skriftligt samtycke från barnet kommer att finnas på plats innan någon studieprocedur. De två grupperna kommer att definieras av tidigare influensavaccinationshistoria, där ungefär hälften av barnen är naiva till någon influensavaccination (LAIV eller IIV) och hälften har haft minst tre doser av LAIV med eller utan IIV. Alla kommer att följa samma schema för vaccination och munvätskeuppsamling dag 0 (av sjuksköterskan i hemmet eller vid läkarmottagningen); insamling av näsprover (av föräldern hemma dag 1,3,6); dag 21 munvätskeuppsamling (av sjuksköterska eller förälder i hemmet eller vid husläkarmottagning).