Beoordeling van virusuitscheiding bij kinderen die eerder meerdere doses levend verzwakt griepvaccin (LAIV) kregen in vergelijking met griepvaccin-naïeve controles (Flushed)

De Verenigde Staten van Amerika (VS) hebben een al lang bestaand programma voor pediatrische griepvaccinatie, inclusief het gebruik van levend verzwakt griepvaccin (LAIV). Na bewijs van gebrekkige effectiviteit van LAIV in 2015/16, stopten de VS het gebruik in het seizoen 2016/17. Het VK introduceerde LAIV voor kinderen in 2013/14 en volgt de programmaprestaties sindsdien nauwlettend. In 2015/16 vond het VK - in tegenstelling tot de VS - bewijs van significante effectiviteit van LAIV tegen door laboratoriumonderzoek bevestigde griep in zowel de eerste lijn als de tweede lijn, inclusief tegen A/H1N1pdm09. De resultaten in het VK komen overeen met die uit verschillende andere geografische omgevingen, hoewel verschillende onderzoeken een relatief lagere effectiviteit van LAIV tegen A/H1N1pdm09-infectie rapporteren in vergelijking met geïnactiveerd griepvaccin (IIV). De redenen voor deze schijnbare verschillen in effectiviteit zijn momenteel onduidelijk.

De VS hebben aangegeven dat het Raadgevend Comité voor Immunisatiepraktijken (ACIP) hun besluit om het gebruik van LAIV op te schorten wil herroepen, inzicht nodig heeft in het waarschijnlijke onderliggende mechanisme voor de schijnbare vermindering van de gemeten effectiviteit van het LAIV A/H1N1pdm09-vaccin (VE). in observationele studies in de VS en vervolgens bewijs dat het probleem is opgelost.

Verschillende hypothesen komen naar voren om de schijnbare vermindering van de quadrivalente LAIV-effectiviteit van A/H1N1pdm09 in de VS vorig seizoen en hun tegenstrijdigheid met bevindingen elders, waaronder het VK, te verklaren, samen met de mogelijk lagere effectiviteit van LAIV tegen A/H1N1pdm09 in vergelijking met IIV. Deze omvatten een of meer van de volgende:

1. Specifieke bevinding van het Center for Disease Control (CDC)/ Department of Defense (DoD) - gerelateerd aan toeval, methodologie, programmatische problemen
2. Verminderde replicatieve fitheid van de huidige A/H1N1pdm09-stam.
3. Virale interferentie/competitie tussen A/H1N1pdm09-vaccinstam en andere vaccinvirussen in multivalente formulering;
4. Voorafgaande vaccinatie met LAIV of IIV resulterend in specifieke immunologische interferentie met de replicatie van het H1N1pdm09-vaccinvirus;
5. Herhaal LAIV-vaccinatie resulterend in bredere immunologische veranderingen op langere termijn die alle virussen beïnvloeden (imitatie van volwassen respons);
6. Combinaties van het bovenstaande Op basis van in-vitro-onderzoeken heeft de fabrikant van LAIV (MedImmune) verklaard dat verminderde replicatieve fitheid van de A/H1N1pdm09-stam waarschijnlijk de belangrijkste oorzaak is. Deze factor alleen kan echter niet het waargenomen verschil in doeltreffendheid verklaren tussen de VS en locaties elders, waaronder het VK. Dit suggereert dat er een belangrijke bijkomende factor(en) bij betrokken is. Het Amerikaanse programma loopt al veel meer jaren dan het VK - en bovendien krijgen kinderen van 6 maanden tot 24 maanden IIV aangeboden, in tegenstelling tot het VK. Deze eerdere blootstelling aan vaccins zijn mogelijke bijdragende factoren.

LAIV-uitscheidingsonderzoeken bij kinderen kunnen een belangrijke manier zijn om te bevestigen of belemmeringen voor virale replicatie inderdaad deze waargenomen verminderingen in VE verklaren, of eerdere vaccinatie enige invloed heeft op replicatie en welke toekomstige implicaties (indien aanwezig) dit zou kunnen hebben voor de Britse pediatrische LAIV programma. LAIV-virusreplicatie bij kinderen zal afhankelijk zijn van virologische en gastheerfactoren. De virusfactoren omvatten replicatieve fitheid van individuele stammen en de gevoeligheid voor remming door andere replicerende stammen (vermogen om te concurreren). Gastheerfactoren die dit kunnen beïnvloeden, zijn onder meer reeds bestaande specifieke immuniteit als gevolg van een eerdere infectie of eerdere vaccinatie (met LAIV of IIV), en aangeboren immuunfactoren, waaronder mucosale immuniteit. Inzicht in het relatieve belang van verschillende factoren gedurende twee seizoenen wanneer de stamsamenstelling van het A/H1N1pdm09 LAIV-virus zal veranderen en door eerder niet-gevaccineerde en sterk gevaccineerde groepen (met zowel LAIV als IIV) te vergelijken, kan mogelijk unieke inzichten opleveren in hun bijdrage aan de US LAIV-waarnemingen.

Met de verandering van de A/H1N1pdm09-vaccinstam in 2017/18, zal het aantonen van verbeterde prestaties (in termen van VE, virusverspreiding en immunogeniciteit) en welke bijdrage eerdere vaccinatie zou kunnen leveren, het belangrijkste bewijs zijn voor zowel het VK als de VS. Informatie gepresenteerd op de ACIP in juni 2018 van de seizoenen 2016/17 en 2017/18 zal van cruciaal belang zijn voor toekomstige beslissingen in de VS over het gebruik van LAIV.

Dit is een niet-gerandomiseerde studie met parallelle groepen waaraan ten minste 400 kinderen zullen deelnemen. Zowel schriftelijke geïnformeerde toestemming van ouder/voogd als schriftelijke toestemming van het kind zal aanwezig zijn voorafgaand aan elke studieprocedure. De twee groepen zullen worden gedefinieerd op basis van eerdere griepvaccinatiegeschiedenis, waarbij ongeveer de helft van de kinderen naïef is voor enige griepvaccinatie (LAIV of IIV) en de helft heeft ten minste drie doses LAIV met of zonder IIV gehad. Allen volgen hetzelfde schema van vaccinatie en speekselverzameling op dag 0 (door de verpleegkundige thuis of in de huisartsenpraktijk); neusuitstrijkje (door de ouder thuis op dag 1,3,6); dag 21 speekselafname (door verpleegkundige of ouder thuis of bij huisarts).