Ocena wydalania wirusa u dzieci, które otrzymały wcześniej wiele dawek żywej atenuowanej szczepionki przeciw grypie (LAIV) w porównaniu z grupą kontrolną nieszczepioną wcześniej przeciw grypie (Flushed)

Stany Zjednoczone Ameryki (USA) od dawna prowadzą program szczepień pediatrycznych przeciwko grypie, w tym stosowanie żywych atenuowanych szczepionek przeciw grypie (LAIV). Po dowodach braku skuteczności LAIV w sezonie 2015/16 USA zawiesiły stosowanie w sezonie 2016/17. Wielka Brytania wprowadziła LAIV dla dzieci w sezonie 2013/14 i od tego czasu ściśle monitoruje wyniki programu. W roku 2015/16 Wielka Brytania – w przeciwieństwie do USA – znalazła dowody na znaczną skuteczność LAIV przeciwko grypie potwierdzonej laboratoryjnie zarówno w podstawowej, jak i specjalistycznej opiece zdrowotnej, w tym przeciwko A/H1N1pdm09. Wyniki z Wielkiej Brytanii są zgodne z wynikami uzyskanymi w kilku innych regionach geograficznych, chociaż kilka badań wskazuje na stosunkowo niższą skuteczność LAIV przeciwko zakażeniu A/H1N1pdm09 w porównaniu z inaktywowaną szczepionką przeciw grypie (IIV). Przyczyny tych widocznych różnic w skuteczności są obecnie niejasne.

Stany Zjednoczone wskazały, że aby Komitet Doradczy ds. Szczepień (ACIP) mógł cofnąć swoją decyzję o zawieszeniu stosowania LAIV, będzie potrzebował zrozumienia prawdopodobnego mechanizmu leżącego u podstaw widocznego zmniejszenia skuteczności (VE) szczepionki LAIV A/H1N1pdm09 mierzonej w badaniach obserwacyjnych w USA, a następnie dowód, że problem został rozwiązany.

Pojawia się kilka hipotez wyjaśniających widoczne zmniejszenie skuteczności czterowalentnego LAIV A/H1N1pdm09 w USA w zeszłym sezonie i ich niezgodność z wynikami innych krajów, w tym Wielkiej Brytanii, wraz z możliwą niższą skutecznością LAIV przeciwko A/H1N1pdm09 w porównaniu z IIV. Obejmują one jeden lub więcej z następujących elementów:

1. Specyficzne ustalenia Centrum Kontroli Chorób (CDC) / Departamentu Obrony (DoD) - związane z szansą, metodologią, kwestiami programowymi
2. Zmniejszona sprawność replikacyjna obecnego szczepu A/H1N1pdm09.
3. Wirusowa interferencja/konkurencja między szczepem szczepionkowym A/H1N1pdm09 a innymi wirusami szczepionkowymi w formule multiwalentnej;
4. wcześniejsze szczepienie LAIV lub IIV powodujące specyficzną interferencję immunologiczną z replikacją wirusa szczepionkowego H1N1pdm09;
5. Powtórzyć szczepienie LAIV, co skutkuje szerszymi, długoterminowymi zmianami immunologicznymi wpływającymi na wszystkie wirusy (naśladując odpowiedź dorosłego);
6. Kombinacje powyższych Opierając się na badaniach in vitro, producent LAIV (MedImmune) stwierdził, że zmniejszona zdolność replikacji szczepu A/H1N1pdm09 może być ważną pierwotną przyczyną. Jednak sam ten czynnik nie może wyjaśnić różnicy w skuteczności obserwowanej między USA a ośrodkami w innych krajach, w tym w Wielkiej Brytanii. Sugeruje to, że w grę wchodzi ważny dodatkowy czynnik (czynniki). Program w USA działa o wiele dłużej niż w Wielkiej Brytanii - a ponadto dzieciom w wieku od 6 do 24 miesięcy oferowane jest IIV, w przeciwieństwie do Wielkiej Brytanii. Te wcześniejsze ekspozycje na szczepionki są potencjalnymi czynnikami przyczyniającymi się.

Badania wydalania LAIV u dzieci mogą być ważnym sposobem potwierdzenia, czy przeszkody w replikacji wirusa rzeczywiście wyjaśniają obserwowane zmniejszenie VE, czy wcześniejsze szczepienie ma jakikolwiek wpływ na replikację i jakie przyszłe implikacje (jeśli w ogóle) może to mieć dla brytyjskiego pediatrycznego LAIV program. Replikacja wirusa LAIV u dzieci będzie zależała od czynników wirusologicznych i gospodarza. Czynniki wirusowe obejmują sprawność replikacyjną poszczególnych szczepów oraz podatność na hamowanie przez inne replikujące się szczepy (zdolność do współzawodnictwa). Czynniki gospodarza, które mogą na to wpływać, obejmują istniejącą wcześniej odporność swoistą w wyniku wcześniejszego zakażenia lub wcześniejszego szczepienia (za pomocą LAIV lub IIV) oraz czynniki odporności wrodzonej, w tym odporność śluzówkową. Zrozumienie względnego znaczenia różnych czynników w ciągu dwóch sezonów, w których zmienia się skład szczepu wirusa A/H1N1pdm09 LAIV, oraz porównanie grup wcześniej nieszczepionych i wysoce zaszczepionych (zarówno z LAIV, jak i IIV), może potencjalnie dać unikalny wgląd w ich wkład w Obserwacje US LAIV.

Wraz ze zmianą szczepu szczepionki A/H1N1pdm09 w sezonie 2017/18 wykazanie poprawy wydajności (pod względem VE, wydalania wirusa i immunogenności) oraz tego, jaki wkład może wnieść wcześniejsze szczepienie, będzie kluczowym dowodem zarówno dla Wielkiej Brytanii, jak i dla USA. Informacje zaprezentowane na ACIP w czerwcu 2018 r. z sezonów 2016/17 i 2017/18 będą miały kluczowe znaczenie dla przyszłych decyzji USA dotyczących stosowania LAIV.

Jest to nierandomizowane badanie w grupach równoległych, które obejmie co najmniej 400 dzieci. Zarówno pisemna świadoma zgoda rodzica/opiekuna, jak i pisemna zgoda dziecka będą dostępne przed jakąkolwiek procedurą badania. Dwie grupy zostaną określone na podstawie wcześniejszego szczepienia przeciwko grypie, przy czym około połowa dzieci nie była wcześniej szczepiona przeciwko grypie (LAIV lub IIV), a połowa otrzymała co najmniej trzy dawki LAIV z IIV lub bez. Wszyscy będą przestrzegać tego samego harmonogramu szczepień i pobierania płynu z jamy ustnej w dniu 0 (przez pielęgniarkę w domu lub w gabinecie lekarza pierwszego kontaktu); pobranie wymazu z nosa (przez rodzica w domu w dniach 1,3,6); 21. dzień zbieranie płynów ustnych (przez pielęgniarkę lub rodzica w domu lub w gabinecie lekarskim).