Populasjonsfarmakokinetikk av antiepileptika i pediatri (EPIPOP)

Epilepsi rammer omtrent 1 % av befolkningen, med en topp forekomst i barndommen, og vedvarende anfall på antiepileptisk behandling hos omtrent 30 % av pasientene. I løpet av de siste to tiårene har mange antiepileptiske molekyler dukket opp, noe som reiser spørsmålet om deres optimale bruk, spesielt innen pediatri, hvor farmakokinetikk og farmakodynamikk er forskjellig fra voksne og i stor grad påvirket av alder og utvikling.

Farmakokinetikken til antiepileptika er lite studert i pediatriske populasjoner. Hos barn er det viktig å vite om en modningseffekt (av alder) må tas i betraktning i tillegg til den fysiologiske effekten (av vekten) for å tilpasse dosene. Dessuten brukes disse molekylene ofte i kombinasjon, og mange enzyminteraksjoner gjør bruken delikat. Alle disse faktorene forklarer eksistensen av betydelig interindividuell variasjon i den pediatriske populasjonen.

Implikasjonen av de demografiske og medisinske faktorene nevnt ovenfor, samt balansen mellom effekt/uønskede effekter, rettferdiggjør interessen for en farmakologisk overvåking av disse legemidlene i en pediatrisk populasjon. Bruken av populasjonsfarmakokinetikk er spesielt interessant hos barn fordi det kun krever et lite antall prøver per pasient og kan brukes til å beskrive den dominerende interindividuelle variasjonen i denne populasjonen.

Hovedmålet er å utvikle populasjonsfarmakokinetiske modeller for følgende antiepileptiske legemidler hos barn: valproinsyre, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, levetiracetam, lamotrigin, topiramat, okskarbazepin, stiripentol, klobazam, brivaracétam, brivaracétam, felba, gaba, lafin, sultiame, tiagabin, vigabatrin, mesuksimid, primidon, perampanel, etosuksimid, zonisamid og cannabidiol. Interessen til disse modellene er flere:

• beskrive farmakokinetikken til disse molekylene hos barn og forklare den interindividuelle variasjonen av konsentrasjoner gjennom kovariater som vekt, alder, samtidige behandlinger, genetiske polymorfismer og nyrefunksjon;
• estimere maksimums-, minimums- og eksponeringskonsentrasjoner fra de individuelle farmakokinetiske parameterne for hver pasient;
• foreslå tilpasninger av doser for visse klasser av barn (i henhold til alder, vekt osv.) og individualisere dosene.

De sekundære målene for dette arbeidet er:

• Bygg modeller sammen med flere antiepileptika, og ta hensyn til styrken til interaksjoner mellom dem under flere terapier.
• Koble antiepileptiske konsentrasjoner til effekten av behandling (reduksjon eller opphør av anfall): farmakokinetisk-farmakodynamisk studie med konsentrasjon / effekt og konsentrasjon / toksisitet forhold.
• Evaluering av eksisterende modeller i litteraturen og sammenligning av data med resultatene av disse modellene (ekstern validering).

Farmako-statistisk analyse vil bli utført på retrospektive data fra pasienter behandlet med ett eller flere antiepileptiske molekyler og hvis bloddosering av legemidlet er tilgjengelig som en del av deres terapeutiske oppfølging. Studiet av genetiske polymorfismer vil bli utført fra tilgjengelige blodprøver, samlet inn og lagret som en del av terapeutisk oppfølging av pasienter.