Populační farmakokinetika antiepileptik v pediatrii (EPIPOP)

Epilepsie postihuje asi 1 % populace, s vrcholem výskytu v dětství a perzistujícími záchvaty na antiepileptické léčbě přibližně u 30 % pacientů. Během posledních dvou desetiletí se objevilo mnoho antiepileptických molekul, což vyvolalo otázku jejich optimálního využití, zejména v pediatrii, kde je farmakokinetika a farmakodynamika odlišná od dospělých a do značné míry ovlivněná věkem a vývojem.

Farmakokinetika antiepileptik byla u pediatrické populace málo studována. U dětí je důležité vědět, zda je třeba kromě fyziologického vlivu (hmotnosti) brát v úvahu i účinek zrání (věku), aby se dávky přizpůsobily. Navíc se tyto molekuly často používají v kombinaci a mnoho enzymových interakcí činí jejich použití choulostivým. Všechny tyto faktory vysvětlují existenci významné interindividuální variability v dětské populaci.

Důsledky výše zmíněných demografických a medicinálních faktorů, stejně jako rovnováha mezi účinností a nežádoucími účinky, ospravedlňují zájem o farmakologické sledování těchto léků u pediatrické populace. Použití populační farmakokinetiky je zvláště zajímavé u dětí, protože vyžaduje pouze malý počet vzorků na pacienta a může být použito k popisu převládající interindividuální variability v této populaci.

Hlavním cílem je vyvinout populační farmakokinetické modely pro následující antiepileptika u dětí: kyselina valproová, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, levetiracetam, lamotrigin, topiramát, oxkarbazepin, stiripentol, klobazam, brivaracétam, felbapentamid, rubapentamid, rubafinamid, lacos sultiam, tiagabin, vigabatrin, mesuximid, primidon, perampanel, etosuximid, zonisamid a kanabidiol. Zájem o tyto modely je rozmanitý:

• popsat farmakokinetiku těchto molekul u dětí a vysvětlit interindividuální variabilitu koncentrací prostřednictvím kovariát, jako je hmotnost, věk, souběžná léčba, genetické polymorfismy a funkce ledvin;
• odhadnout maximální, minimální a expoziční koncentrace z jednotlivých farmakokinetických parametrů pro každého pacienta;
• navrhnout úpravy dávek pro určité skupiny dětí (podle věku, hmotnosti apod.) a individualizovat dávky.

Vedlejšími cíli této práce jsou:

• Vytvářejte modely společně s několika antiepileptiky, které zohledňují sílu interakcí mezi nimi během více terapií.
• Spojit koncentrace antiepileptik s účinky léčby (snížení nebo zastavení záchvatů): farmakokineticko-farmakodynamická studie se vztahy koncentrace/účinnost a koncentrace/toxicita.
• Vyhodnocení již existujících modelů v literatuře a porovnání dat s výsledky těchto modelů (externí validace).

Farmako-statistická analýza bude provedena na retrospektivních datech pacientů léčených jednou nebo více antiepileptickými molekulami, u kterých je k dispozici krevní dávka léku (léků) v rámci jejich terapeutického sledování. Studium genetických polymorfismů bude prováděno z dostupných krevních vzorků, odebraných a uchovaných v rámci terapeutického sledování pacientů.