Populationspharmakokinetik von Antiepileptika in der Pädiatrie (EPIPOP)

Epilepsie betrifft etwa 1 % der Bevölkerung, mit einem Häufigkeitsgipfel im Kindesalter und anhaltenden Anfällen unter antiepileptischer Therapie bei etwa 30 % der Patienten. In den letzten zwei Jahrzehnten sind viele antiepileptische Moleküle aufgetaucht, was die Frage nach ihrer optimalen Verwendung aufwirft, insbesondere in der Pädiatrie, wo sich die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von der Erwachsenen unterscheidet und stark von Alter und Entwicklung beeinflusst wird.

Die Pharmakokinetik von Antiepileptika wurde bei pädiatrischen Populationen wenig untersucht. Bei Kindern ist es wichtig zu wissen, ob neben dem physiologischen Effekt (des Gewichts) auch ein Reifungseffekt (des Alters) berücksichtigt werden muss, um die Dosis anzupassen. Darüber hinaus werden diese Moleküle oft in Kombination verwendet und viele Enzymwechselwirkungen machen ihre Verwendung heikel. All diese Faktoren erklären das Vorhandensein einer signifikanten interindividuellen Variabilität in der pädiatrischen Population.

Die Auswirkungen der oben erwähnten demografischen und medizinischen Faktoren sowie das Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungen rechtfertigen das Interesse einer pharmakologischen Überwachung dieser Arzneimittel in einer pädiatrischen Population. Die Anwendung der Populationspharmakokinetik ist bei Kindern besonders interessant, da sie nur eine geringe Anzahl von Proben pro Patient erfordert und zur Beschreibung der vorherrschenden interindividuellen Variabilität in dieser Population verwendet werden kann.

Das Hauptziel ist die Entwicklung von populationspharmakokinetischen Modellen für die folgenden Antiepileptika bei Kindern: Valproinsäure, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Levetiracetam, Lamotrigin, Topiramat, Oxcarbazepin, Stiripentol, Clobazam, Brivaracétam, Felbamat, Lacosamid, Rufinamid, Gabapentin, Pregabalin, Sultanam, Tiagabin, Vigabatrin, Mesuximid, Primidon, Perampanel, Ethosuximid, Zonisamid und Cannabidiol. Das Interesse dieser Modelle ist vielfältig:

• die Pharmakokinetik dieser Moleküle bei Kindern beschreiben und die interindividuelle Variabilität der Konzentrationen durch Kovariaten wie Gewicht, Alter, Co-Behandlungen, genetische Polymorphismen und Nierenfunktion erklären;
• Schätzung der maximalen, minimalen und Expositionskonzentrationen aus den einzelnen pharmakokinetischen Parametern für jeden Patienten;
• Anpassungen der Dosierungen für bestimmte Klassen von Kindern (nach Alter, Gewicht usw.) vorschlagen und die Dosierungen individualisieren.

Die sekundären Ziele dieser Arbeit sind:

• Erstellen Sie gemeinsam Modelle mit mehreren Antiepileptika, die die Stärke der Wechselwirkungen zwischen ihnen während mehrerer Therapien berücksichtigen.
• Verknüpfung antiepileptischer Konzentrationen mit den Wirkungen der Behandlung (Verringerung oder Beendigung von Anfällen): pharmakokinetisch-pharmakodynamische Studie mit Konzentrations-/Wirksamkeits- und Konzentrations-/Toxizitätsbeziehungen.
• Die Bewertung bereits bestehender Modelle in der Literatur und der Vergleich der Daten mit den Ergebnissen dieser Modelle (externe Validierung).

An den retrospektiven Daten von Patienten, die mit einem oder mehreren antiepileptischen Molekül(en) behandelt wurden und deren Blutdosis des Arzneimittels/der Arzneimittel im Rahmen ihrer therapeutischen Nachsorge verfügbar ist, wird eine pharmakostatistische Analyse durchgeführt. Die Untersuchung genetischer Polymorphismen wird anhand verfügbarer Blutproben durchgeführt, die im Rahmen der therapeutischen Nachsorge von Patienten gesammelt und aufbewahrt werden.