Популяционная фармакокинетика противоэпилептических препаратов в педиатрии (EPIPOP)

Эпилепсией страдает около 1% населения, пик заболеваемости приходится на детский возраст, а персистирующие припадки на фоне противоэпилептической терапии наблюдаются примерно у 30% пациентов. За последние два десятилетия появилось много противоэпилептических препаратов, что ставит вопрос об их оптимальном применении, особенно в педиатрии, где фармакокинетика и фармакодинамика отличаются от таковых у взрослых и во многом зависят от возраста и развития.

Фармакокинетика противоэпилептических средств мало изучена у детей. У детей важно знать, следует ли учитывать эффект созревания (возраст) в дополнение к физиологическому эффекту (веса) для адаптации доз. Более того, эти молекулы часто используются в комбинации, и многие взаимодействия с ферментами делают их использование деликатным. Все эти факторы объясняют наличие значительной межиндивидуальной вариабельности в педиатрической популяции.

Вышеупомянутые демографические и лекарственные факторы, а также соотношение эффективности/нежелательных эффектов оправдывают интерес к фармакологическому мониторингу этих препаратов в педиатрической популяции. Использование популяционной фармакокинетики особенно интересно для детей, поскольку для этого требуется лишь небольшое количество образцов на одного пациента, и его можно использовать для описания преобладающей межиндивидуальной вариабельности в этой популяции.

Основная цель – разработка популяционных фармакокинетических моделей следующих противоэпилептических препаратов у детей: вальпроевая кислота, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, леветирацетам, ламотриджин, топирамат, окскарбазепин, стирипентол, клобазам, бриварацетам, фелбамат, лакосамид, руфинамид, габапентин, прегабалин, сультиам, тиагабин, вигабатрин, месуксимид, примидон, перампанел, этосуксимид, зонисамид и каннабидиол. Интерес к этим моделям многогранен:

• описать фармакокинетику этих молекул у детей и объяснить межиндивидуальную вариабельность концентраций с помощью таких ковариантов, как масса тела, возраст, совместное лечение, генетические полиморфизмы и функция почек;
• оценить максимальную, минимальную и экспозиционную концентрации по индивидуальным фармакокинетическим параметрам для каждого пациента;
• предложить адаптацию доз для определенных категорий детей (в соответствии с возрастом, массой тела и т. д.) и индивидуализировать дозы.

Второстепенными задачами этой работы являются:

• Стройте модели совместно с несколькими противоэпилептическими препаратами, учитывая силу взаимодействия между ними при множественной терапии.
• Связь противоэпилептических концентраций с эффектами лечения (уменьшение или прекращение припадков): фармакокинетическое-фармакодинамическое исследование с зависимостями концентрация/эффективность и концентрация/токсичность.
• Оценка ранее существовавших моделей в литературе и сравнение данных с результатами этих моделей (внешняя проверка).

Фармакостатистический анализ будет проводиться на основе ретроспективных данных о пациентах, получавших одну или несколько противоэпилептических молекул (молекул) и у которых доступна дозировка препарата (препаратов) в крови в рамках последующего терапевтического наблюдения. Изучение генетических полиморфизмов будет проводиться из имеющихся образцов крови, собранных и хранящихся в рамках терапевтического наблюдения за пациентами.