Farmakokinetyka populacyjna leków przeciwpadaczkowych w pediatrii (EPIPOP)

Padaczka dotyka około 1% populacji, ze szczytem zachorowań w dzieciństwie, a uporczywe napady podczas leczenia przeciwpadaczkowego u około 30% pacjentów. W ciągu ostatnich dwóch dekad pojawiło się wiele cząsteczek przeciwpadaczkowych, co rodzi pytanie o ich optymalne wykorzystanie, zwłaszcza w pediatrii, gdzie farmakokinetyka i farmakodynamika różnią się od dorosłych iw dużym stopniu zależą od wieku i rozwoju.

Farmakokinetyka leków przeciwpadaczkowych była słabo badana w populacjach pediatrycznych. U dzieci ważne jest, aby wiedzieć, czy w celu dostosowania dawek oprócz efektu fizjologicznego (masy) należy wziąć pod uwagę efekt dojrzewania (wiek). Co więcej, cząsteczki te są często używane w połączeniu, a wiele interakcji enzymatycznych sprawia, że ​​ich użycie jest delikatne. Wszystkie te czynniki wyjaśniają istnienie znacznej zmienności międzyosobniczej w populacji pediatrycznej.

Implikacja wymienionych wyżej czynników demograficznych i medycznych, a także stosunek skuteczności do działań niepożądanych uzasadniają zainteresowanie monitoringiem farmakologicznym tych leków w populacji pediatrycznej. Zastosowanie farmakokinetyki populacyjnej jest szczególnie interesujące w przypadku dzieci, ponieważ wymaga jedynie niewielkiej liczby próbek na pacjenta i może być wykorzystane do opisania dominującej zmienności międzyosobniczej w tej populacji.

Głównym celem jest opracowanie populacyjnych modeli farmakokinetycznych dla następujących leków przeciwpadaczkowych u dzieci: kwas walproinowy, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, lewetyracetam, lamotrygina, topiramat, okskarbazepina, stiripentol, klobazam, brywaracetam, felbamat, lakozamid, rufinamid, gabapentyna, pregabalina, sultiam, tiagabina, wigabatryna, mesuksymid, prymidon, perampanel, etosuksymid, zonisamid i kannabidiol. Zainteresowanie tymi modelami jest wielorakie:

• opisywać farmakokinetykę tych cząsteczek u dzieci i wyjaśniać osobniczą zmienność stężeń za pomocą współzmiennych, takich jak masa ciała, wiek, jednoczesne leczenie, polimorfizmy genetyczne i czynność nerek;
• oszacować maksymalne, minimalne i ekspozycyjne stężenia na podstawie indywidualnych parametrów farmakokinetycznych dla każdego pacjenta;
• zaproponować dostosowanie dawek dla określonych grup dzieci (w zależności od wieku, wagi itp.) i zindywidualizować dawki.

Celami drugorzędnymi tej pracy są:

• Buduj modele wspólnie z kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi, uwzględniając siłę interakcji między nimi podczas wielu terapii.
• Powiązać stężenia leków przeciwpadaczkowych z efektami leczenia (zmniejszenie lub ustanie napadów): badanie farmakokinetyczno-farmakodynamiczne z zależnościami stężenie/skuteczność i stężenie/toksyczność.
• Ocena istniejących modeli w literaturze i porównanie danych z wynikami tych modeli (walidacja zewnętrzna).

Analiza farmakostatystyczna zostanie przeprowadzona na retrospektywnych danych pacjentów leczonych jedną lub więcej cząsteczkami przeciwpadaczkowymi, u których dostępne jest dawkowanie leku (leków) we krwi w ramach obserwacji terapeutycznej. Badanie polimorfizmów genetycznych będzie prowadzone z dostępnych próbek krwi, pobieranych i przechowywanych w ramach obserwacji terapeutycznej pacjentów.