Pharmacocinétique de population des antiépileptiques en pédiatrie (EPIPOP)

L'épilepsie touche environ 1 % de la population, avec un pic d'incidence dans l'enfance et des crises persistantes sous traitement antiépileptique chez environ 30 % des patients. Au cours des deux dernières décennies, de nombreuses molécules antiépileptiques ont émergé, posant la question de leur utilisation optimale, notamment en pédiatrie, où la pharmacocinétique et la pharmacodynamique sont différentes de celles de l'adulte et largement influencées par l'âge et le développement.

La pharmacocinétique des antiépileptiques a été peu étudiée dans les populations pédiatriques. Chez l'enfant, il est important de savoir si un effet de maturation (de l'âge) doit être pris en compte en plus de l'effet physiologique (du poids) pour adapter les doses. De plus, ces molécules sont souvent utilisées en association et de nombreuses interactions enzymatiques rendent leur utilisation délicate. L'ensemble de ces facteurs explique l'existence d'une variabilité interindividuelle importante dans la population pédiatrique.

L'implication des facteurs démographiques et médicamenteux évoqués ci-dessus, ainsi que la balance efficacité/effets indésirables, justifient l'intérêt d'un suivi pharmacologique de ces médicaments dans une population pédiatrique. L'utilisation de la pharmacocinétique de population est particulièrement intéressante chez l'enfant car elle ne nécessite qu'un petit nombre d'échantillons par patient et permet de décrire la variabilité interindividuelle prédominante dans cette population.

L'objectif principal est de développer des modèles pharmacocinétiques de population pour les médicaments antiépileptiques suivants chez l'enfant : acide valproïque, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, lévétiracétam, lamotrigine, topiramate, oxcarbazépine, stiripentol, clobazam, brivaracétam, felbamate, lacosamide, rufinamide, gabapentine, prégabaline, sultiame, tiagabine, vigabatrine, mésuximide, primidone, pérampanel, éthosuximide, zonisamide et cannabidiol. L'intérêt de ces modèles est multiple :

• décrire la pharmacocinétique de ces molécules chez l'enfant et expliquer la variabilité interindividuelle des concentrations à travers des covariables telles que le poids, l'âge, les co-traitements, les polymorphismes génétiques et la fonction rénale ;
• estimer les concentrations maximales, minimales et d'exposition à partir des paramètres pharmacocinétiques individuels pour chaque patient ;
• proposer des adaptations de doses pour certaines classes d'enfants (selon l'âge, le poids…) et individualiser les doses.

Les objectifs secondaires de ce travail sont :

• Construisez des modèles conjointement avec plusieurs médicaments antiépileptiques, en tenant compte de la force des interactions entre eux au cours de plusieurs thérapies.
• Relier les concentrations antiépileptiques aux effets du traitement (diminution ou arrêt des crises) : étude pharmacocinétique-pharmacodynamique avec relations concentration/efficacité et concentration/toxicité.
• L'évaluation de modèles préexistants dans la littérature et la comparaison des données avec les résultats de ces modèles (validation externe).

Une analyse pharmaco-statistique sera réalisée sur les données rétrospectives des patients traités par une ou plusieurs molécule(s) antiépileptique(s) et dont la posologie sanguine du ou des médicament(s) dans le cadre de leur suivi thérapeutique est disponible. L'étude des polymorphismes génétiques sera réalisée à partir d'échantillons sanguins disponibles, collectés et conservés dans le cadre du suivi thérapeutique des patients.