Farmacocinética populacional de antiepilépticos em pediatria (EPIPOP)

A epilepsia afeta cerca de 1% da população, com pico de incidência na infância, e crises persistentes na terapia antiepiléptica em aproximadamente 30% dos pacientes. Nas últimas duas décadas, muitas moléculas antiepilépticas surgiram, levantando a questão de seu uso ideal, especialmente em pediatria, onde a farmacocinética e a farmacodinâmica são diferentes dos adultos e amplamente influenciadas pela idade e pelo desenvolvimento.

A farmacocinética dos antiepilépticos tem sido pouco estudada na população pediátrica. Em crianças, é importante saber se um efeito maturacional (da idade) deve ser levado em consideração além do efeito fisiológico (do peso) para adaptar as doses. Além disso, essas moléculas são frequentemente usadas em combinação e muitas interações enzimáticas tornam seu uso delicado. Todos esses fatores explicam a existência de significativa variabilidade interindividual na população pediátrica.

A implicação dos fatores demográficos e medicamentosos acima referidos, bem como o balanço eficácia/efeitos indesejáveis, justificam o interesse de uma monitorização farmacológica destes fármacos numa população pediátrica. O uso da farmacocinética populacional é particularmente interessante em crianças, pois requer apenas um pequeno número de amostras por paciente e pode ser usado para descrever a variabilidade interindividual predominante nessa população.

O principal objetivo é desenvolver modelos farmacocinéticos populacionais para as seguintes drogas antiepilépticas em crianças: ácido valpróico, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, levetiracetam, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina, estiripentol, clobazam, brivaracétam, felbamato, lacosamida, rufinamida, gabapentina, pregabalina, sultiame, tiagabina, vigabatrina, mesuximida, primidona, perampanel, etosuximida, zonisamida e canabidiol. O interesse destes modelos é múltiplo:

• descrever a farmacocinética dessas moléculas em crianças e explicar a variabilidade interindividual das concentrações por meio de covariáveis ​​como peso, idade, cotratamentos, polimorfismos genéticos e função renal;
• estimar as concentrações máximas, mínimas e de exposição a partir dos parâmetros farmacocinéticos individuais para cada paciente;
• propor adaptações de doses para determinadas classes de crianças (conforme idade, peso etc.) e individualizar as doses.

Os objetivos secundários deste trabalho são:

• Construir modelos em conjunto com vários medicamentos antiepilépticos, contabilizando a força das interações entre eles durante múltiplas terapias.
• Relacionar as concentrações antiepilépticas com os efeitos do tratamento (redução ou cessação das crises): estudo farmacocinético-farmacodinâmico com relações concentração/eficácia e concentração/toxicidade.
• A avaliação de modelos preexistentes na literatura e a comparação dos dados com os resultados desses modelos (validação externa).

A análise farmaco-estatística será realizada nos dados retrospectivos de pacientes tratados com uma ou mais molécula(s) antiepiléptica(s) e cuja dosagem sanguínea da(s) droga(s) como parte de seu acompanhamento terapêutico esteja disponível. O estudo dos polimorfismos genéticos será realizado a partir de amostras de sangue disponíveis, coletadas e armazenadas como parte do acompanhamento terapêutico dos pacientes.