Farmacocinética poblacional de antiepilépticos en pediatría (EPIPOP)

La epilepsia afecta a alrededor del 1 % de la población, con una incidencia máxima en la infancia y convulsiones persistentes durante el tratamiento antiepiléptico en aproximadamente el 30 % de los pacientes. Durante las últimas dos décadas, han surgido muchas moléculas antiepilépticas, lo que plantea la cuestión de su uso óptimo, especialmente en pediatría, donde la farmacocinética y la farmacodinámica son diferentes de las de los adultos y están influenciadas en gran medida por la edad y el desarrollo.

La farmacocinética de los antiepilépticos ha sido poco estudiada en poblaciones pediátricas. En niños, es importante saber si hay que tener en cuenta un efecto madurativo (de la edad) además del efecto fisiológico (del peso) para adecuar las dosis. Además, estas moléculas a menudo se usan en combinación y muchas interacciones enzimáticas hacen que su uso sea delicado. Todos estos factores explican la existencia de una importante variabilidad interindividual en la población pediátrica.

La implicación de los factores demográficos y medicamentosos mencionados anteriormente, así como el balance eficacia/efectos indeseables, justifican el interés de un seguimiento farmacológico de estos fármacos en población pediátrica. El uso de la farmacocinética poblacional es particularmente interesante en niños porque requiere solo un pequeño número de muestras por paciente y puede usarse para describir la variabilidad interindividual predominante en esta población.

El objetivo principal es desarrollar modelos farmacocinéticos poblacionales para los siguientes fármacos antiepilépticos en niños: ácido valproico, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, levetiracetam, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina, estiripentol, clobazam, brivaracétam, felbamato, lacosamida, rufinamida, gabapentina, pregabalina, sultiame, tiagabina, vigabatrina, mesuximida, primidona, perampanel, etosuximida, zonisamida y cannabidiol. El interés de estos modelos es múltiple:

• describir la farmacocinética de estas moléculas en niños y explicar la variabilidad interindividual de las concentraciones a través de covariables como peso, edad, cotratamientos, polimorfismos genéticos y función renal;
• estimar las concentraciones máximas, mínimas y de exposición a partir de los parámetros farmacocinéticos individuales para cada paciente;
• proponer adaptaciones de dosis para determinadas clases de niños (según edad, peso, etc.) e individualizar las dosis.

Los objetivos secundarios de este trabajo son:

• Construya modelos conjuntamente con varios fármacos antiepilépticos, teniendo en cuenta la fuerza de las interacciones entre ellos durante múltiples terapias.
• Vincular las concentraciones de antiepilépticos a los efectos del tratamiento (reducción o cese de las crisis): estudio farmacocinético-farmacodinámico con relaciones concentración/eficacia y concentración/toxicidad.
• La evaluación de modelos preexistentes en la literatura y la comparación de los datos con los resultados de estos modelos (validación externa).

El análisis fármaco-estadístico se realizará sobre los datos retrospectivos de los pacientes tratados con una o más moléculas antiepilépticas y de los que se disponga de la dosificación en sangre del fármaco o fármacos como parte de su seguimiento terapéutico. El estudio de los polimorfismos genéticos se realizará a partir de las muestras de sangre disponibles, recogidas y almacenadas como parte del seguimiento terapéutico de los pacientes.