Utforsking av astmaforverringer hos mepolizumab-behandlede pasienter

Bakgrunn:

Rundt 15 % av Storbritannia (Storbritannia) har astma, av disse har 10-20 % astma som er vanskelig å kontrollere ved bruk av dagens terapi og med høye nivåer av sykelighet som følge. Disse pasientene bruker 50-60 % av de britiske helsekostnadene for astma, og som sådan er det stor interesse for å utvikle nye behandlinger for denne gruppen.

Heterogeniteten til inflammatoriske veier som ligger til grunn for astma er av stor interesse med utvikling av biomarkører som er nyttige for fenotyping av astmatiske pasienter og tillater mer nøyaktig vurdering av deres respons på behandling. Tradisjonelt brukes orale kortikosteroider til eosinofile 'T2-høy' astmatiske pasienter med god terapeutisk effekt, men det er en gruppe T2-høye pasienter som har refraktær type-2 cytokindrevet betennelse og luftveiseosinofili til tross for orale kortikosteroider. Som sådan er det flere nye biologiske midler konstruert for å blokkere type 2 cytokinveier inkludert antagonister til IL5, IL13 og IL4 (Interleukin 5, 13, 4).

Mepolizumab er et humanisert monoklonalt antistoff mot IL5. Gjennom en selektiv hemming av eosinofil betennelse reduserer midlet antall eosinofiler i sputum og blod, med viktige kliniske utfall som reduksjon av astmaeksaserbasjoner og behov for systemiske glukokortikoider. De kliniske studiene før lisensiering har vist at selektiv hemming av IL5 og presumptiv fjerning av eosinofiler reduserer eksaserbasjoner med 50 %, men selv om dette er en betydelig reduksjon, fortsetter pasienter med alvorlig astma å ha alvorlige eksaserbasjoner som krever systemisk administrering av kortikosteroider.

Derfor er punktet av interesse å fremkalle den inflammatoriske fenotypen og de fysiologiske egenskapene til de resterende 50 % av eksaserbasjonene og å finne ut om systemiske kortikosteroider har en rolle når IL-5-banen har blitt blokkert av Mepolizumab.

Formål/formål Dette er en observasjonsstudie designet for å fenotype eksaserbasjoner eller forverring av astmakontroll når deltakerne er etablert på Mepolizumab. Studien vil se etter endringer i lungefunksjon, biomarkører og pasientsymptomer.

Hypotesen er som følger: Hos pasienter med alvorlig refraktær eosinofil astma, som er etablert på mepolizumab:

- økte astmasymptomer (eksaserbasjoner) vil ikke ha noen tegn på eosinofili i luftveiene og vil være klinisk milde hendelser assosiert med små reduksjoner i lungefunksjonen som kanskje ikke krever orale redningskortikosteroider.

Oversiktsplan for undersøkelse Dette vil være en åpen observasjonell multisenter, kohortstudie av deltakere med alvorlig astma (Global Initiative for Asthma (GINA) trinn 4 og 5 klassifisering av astmas alvorlighetsgrad) som er igangsatt på Mepolizumab i tråd med NICE/SMC (Nasjonalt institutt fiende Health and Care Excellence) Kliniske retningslinjer.

Studien er utforskende og vil vurdere forverring i astmakontroll for å karakterisere den kliniske alvorlighetsgraden av hver eksaserbasjon og luftveis- og systemisk inflammatorisk fenotype assosiert med disse hendelsene. Klinisk vurdering og behandling av hver eksacerbasjon vil være i tråd med standard kliniske retningslinjer (SIGN 153 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network), British Guideline on the Management of Asthma, september 2016).

Studiedesignet inkluderer en andel av deltakerne som allerede er etablert på Mepolizumab, samt deltakere som vil bli påbegynt på Mepolizumab ved inntreden i studien. En baseline vurdering av sykehistorie, klinisk undersøkelse, lungefunksjon og sputum/blod/urin for analyse vil bli foretatt sammen med livskvalitetsspørreskjemaer. De som nylig har startet på Mepolizumab, vil bli vurdert på lignende måte 3 måneder inn i studien.

Forsøkspersonene vil få utdelt en elektronisk peak flow-registrering, symptomdagbok og handlingsplan for endring i baselinesymptomer. Deltakerne vil bli bedt om å kontakte klinikken når de føler at det har vært en nedgang i astmakontrollen og før de tar redningsbehandling vil det bli avtalt et klinikkbesøk. Ved dette besøket vil alle deltakerne ha full medisinsk vurdering og klinisk ledelse basert på detaljert sykehistorie, kliniske funn og lungefunksjonsmåling. Blod vil bli tatt som en del av denne kliniske vurderingen som beskrevet i planen for studieprosedyrer, inkludert biobanking av prøver for fullblodsgenekspresjon, serum, plasma, sputum og urin. Disse prøvene vil bli lagret for validering av ytterligere biomarkører, på linje med RASP-UK (Refractory Asthma Stratification Programme-UK) biomarkørkortikosteroidoptimaliseringsstudie.

Antall i studien:

Dette er en studie som vil finne sted på tvers av 4 NHS-steder i Storbritannia, nemlig Belfast, Glasgow, Oxford og Leicester.

Studiedesignet inkluderer en andel av deltakerne som allerede er etablert på Mepolizumab og også deltakere som starter på Mepolizumab, noe som tillater rekruttering av opptil 150 deltakere i et 6-9 måneders vindu (alle nettsteder har et stort antall pasienter på venteliste for stoffet). Forutsatt en konservativ 0,7 eksaserbasjoner per pasient per år på mepolizumab (ca. 160 hendelser i en 18-måneders periode) og en minimumsrate på 65 %, er dette 102 observerte episoder. Studien vil bli avsluttet når totalt 100 kliniske vurderinger ved forverring er fullført på tvers av alle steder for deltakere på Mepolizumab før oppstart av redningsbehandling. Forventet studietid per deltaker er 24 måneder.