Badanie zaostrzeń astmy u pacjentów leczonych mepolizumabem

Tło:

Około 15% mieszkańców Zjednoczonego Królestwa (UK) ma astmę, z czego 10-20% cierpi na astmę, którą trudno jest kontrolować za pomocą obecnych terapii i która wiąże się z wysokim poziomem zachorowalności. Pacjenci ci pochłaniają 50-60% kosztów opieki zdrowotnej w Wielkiej Brytanii związanych z astmą iw związku z tym istnieje duże zainteresowanie opracowaniem nowych metod leczenia tej grupy.

Heterogeniczność szlaków zapalnych leżących u podłoża astmy jest przedmiotem dużego zainteresowania w związku z rozwojem biomarkerów przydatnych do fenotypowania pacjentów z astmą i umożliwiających dokładniejszą ocenę ich odpowiedzi na leczenie. Tradycyjnie kortykosteroidy doustne są stosowane u pacjentów z astmą eozynofilową z wysokim poziomem T2 z dobrym efektem terapeutycznym, jednak istnieje grupa pacjentów z wysokim T2, u których pomimo doustnych kortykosteroidów występuje oporne na leczenie zapalenie wywołane cytokinami typu 2 i eozynofilia w drogach oddechowych. W związku z tym opracowano kilka nowych czynników biologicznych do blokowania szlaków cytokin typu 2, w tym antagonistów IL5, IL13 i IL4 (interleukina 5, 13, 4).

Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko IL5. Poprzez selektywne hamowanie zapalenia eozynofilowego lek zmniejsza liczbę eozynofili w plwocinie i krwi, co ma istotne wyniki kliniczne, takie jak zmniejszenie zaostrzeń astmy i zapotrzebowania na ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy. Badania kliniczne poprzedzające rejestrację wykazały, że selektywne hamowanie IL5 i domniemane usuwanie eozynofilów zmniejsza liczbę zaostrzeń o 50%, ale chociaż jest to znaczna redukcja, u pacjentów z ciężką astmą nadal występują ciężkie zaostrzenia wymagające ogólnoustrojowego podawania kortykosteroidów.

Dlatego przedmiotem zainteresowania jest poznanie fenotypu zapalnego i charakterystyki fizjologicznej pozostałych 50% zaostrzeń oraz ustalenie, czy kortykosteroidy ogólnoustrojowe odgrywają rolę w zablokowaniu szlaku IL-5 przez mepolizumab.

Cel/ cel Jest to badanie obserwacyjne zaprojektowane w celu fenotypowania zaostrzeń lub pogorszenia kontroli astmy, gdy uczestnicy przyjmują mepolizumab. Badanie będzie dotyczyć zmian w czynności płuc, biomarkerów i wyników objawów pacjentów.

Hipoteza jest następująca: U pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową, u których ustalono leczenie mepolizumabem:

- nasilone objawy astmy (zaostrzenia) nie będą wskazywały na eozynofilię w drogach oddechowych i będą klinicznie łagodnymi zdarzeniami związanymi z niewielkimi zaburzeniami czynności płuc, które mogą nie wymagać ratunkowego doustnego podawania kortykosteroidów.

Zarys planu badań Będzie to otwarte, obserwacyjne, wieloośrodkowe, kohortowe badanie z udziałem uczestników z ciężką astmą (Global Initiative for Asthma (GINA) etapy 4 i 5 klasyfikacji ciężkości astmy), u których rozpoczęto leczenie mepolizumabem zgodnie z wytycznymi NICE/SMC (Krajowy instytut przeciwny Doskonałości Zdrowia i Opieki) Wytyczne kliniczne.

Badanie ma charakter eksploracyjny i oceni pogorszenie kontroli astmy w celu scharakteryzowania klinicznej ciężkości każdego zaostrzenia oraz fenotypu dróg oddechowych i ogólnoustrojowego stanu zapalnego związanego z tymi zdarzeniami. Ocena kliniczna i postępowanie w przypadku każdego zaostrzenia będą zgodne ze standardowymi wytycznymi klinicznymi (SIGN 153 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network), British Guideline on the Management of Asthma, wrzesień 2016).

Projekt badania obejmuje część uczestników już przyjmujących mepolizumab, jak również uczestników, którzy rozpoczną przyjmowanie mepolizumabu w chwili przystąpienia do badania. Przeprowadzona zostanie wstępna ocena historii choroby, badania klinicznego, czynności płuc i plwociny/krwi/moczu do analizy wraz z kwestionariuszami jakości życia. Osoby, które niedawno rozpoczęły leczenie mepolizumabem, zostaną ocenione w podobny sposób po 3 miesiącach od rozpoczęcia badania.

Pacjenci otrzymają elektroniczny rejestrator szczytowego przepływu, dziennik objawów i plan działania w celu zmiany objawów wyjściowych. Uczestnicy zostaną poproszeni o kontakt z kliniką, gdy poczują, że nastąpił spadek kontroli astmy, a przed podjęciem leczenia ratunkowego zostanie umówiona wizyta w klinice. Podczas tej wizyty wszyscy uczestnicy zostaną poddani pełnej ocenie medycznej i leczeniu klinicznemu w oparciu o szczegółową historię medyczną, wyniki badań klinicznych i pomiar czynności płuc. Krew zostanie pobrana w ramach tej oceny klinicznej zgodnie z harmonogramem procedur badawczych, w tym biobankowaniem próbek do badania ekspresji genów krwi pełnej, surowicy, osocza, plwociny i moczu. Próbki te będą przechowywane w celu walidacji dodatkowych biomarkerów, dostosowanych do badania optymalizacji kortykosteroidów w ramach RASP-UK (Refractory Asthma Stratification Program-UK).

Numer w badaniu:

To badanie zostanie przeprowadzone w 4 placówkach NHS w Wielkiej Brytanii, a mianowicie w Belfaście, Glasgow, Oksfordzie i Leicester.

Projekt badania obejmuje część uczestników już przyjmujących mepolizumab, a także uczestników rozpoczynających leczenie mepolizumabem, co pozwala na rekrutację do 150 uczestników w okresie 6-9 miesięcy (we wszystkich ośrodkach duża liczba pacjentów znajduje się na liście oczekujących na lek). Przy założeniu zachowawczego 0,7 zaostrzeń na pacjenta rocznie na mepolizumabie (około 160 zdarzeń w okresie 18 miesięcy) i minimalnej frekwencji na poziomie 65% daje to 102 obserwowane epizody. Badanie zostanie zakończone po przeprowadzeniu łącznie 100 ocen klinicznych zaostrzeń we wszystkich ośrodkach dla uczestników przyjmujących mepolizumab przed rozpoczęciem leczenia ratunkowego. Przewidywany czas trwania badania na uczestnika to 24 miesiące.