Udforskning af astmaeksacerbationer hos Mepolizumab-behandlede patienter

Baggrund:

Omkring 15 % af Det Forenede Kongerige (UK) har astma, af disse har 10-20 % astma, som er svær at kontrollere ved hjælp af nuværende terapier og med høje niveauer af sygelighed til følge. Disse patienter bruger 50-60 % af de britiske sundhedsudgifter til astma, og som sådan er der stor interesse for at udvikle nye behandlinger til denne gruppe.

Heterogeniteten af ​​inflammatoriske veje, der ligger til grund for astma, er af stor interesse med udvikling af biomarkører, der er nyttige til fænotypebestemmelse af astmatiske patienter og tillader mere nøjagtig vurdering af deres respons på behandlingen. Traditionelt anvendes orale kortikosteroider til eosinofile 'T2-høj' astmatiske patienter med god terapeutisk effekt, dog er der en gruppe af T2-høje patienter, som har refraktær type-2 cytokin-drevet inflammation og luftvejseosinofili på trods af orale kortikosteroider. Som sådan er der adskillige nye biologiske midler, der bliver konstrueret til at blokere type 2 cytokinveje, herunder antagonister til IL5, IL13 og IL4 (Interleukin 5, 13, 4).

Mepolizumab er et humaniseret monoklonalt antistof mod IL5. Gennem en selektiv hæmning af eosinofil inflammation reducerer midlet antallet af eosinofiler i sputum og blod, med vigtige kliniske resultater såsom en reduktion af astma-eksacerbationer og et behov for systemiske glukokortikoider. De kliniske forsøg med prælicensering har vist, at selektiv hæmning af IL5 og formodet fjernelse af eosinofiler reducerer eksacerbationer med 50 %, men selvom dette er en signifikant reduktion, har patienter med svær astma fortsat alvorlige eksacerbationer, der kræver systemisk kortikosteroidadministration.

Derfor er interessepunktet at fremkalde den inflammatoriske fænotype og fysiologiske karakteristika for de resterende 50 % af eksacerbationerne og at fastslå, om systemiske kortikosteroider spiller en rolle, når IL-5-vejen er blevet blokeret af Mepolizumab.

Formål/formål Dette er et observationsstudie designet til at fænotype eksacerbationer eller forværring af astmakontrol, når deltagerne er etableret på Mepolizumab. Undersøgelsen vil lede efter ændringer i lungefunktion, biomarkører og patientsymptomer.

Hypotesen er som følger: Hos patienter med svær refraktær eosinofil astma, som er blevet etableret på mepolizumab:

- øgede astmasymptomer (eksacerbationer) vil ikke have tegn på eosinofili i luftvejene og vil være klinisk milde hændelser forbundet med små reduktioner i lungefunktionen, som muligvis ikke kræver orale redningskortikosteroider.

Dispositionsplan for undersøgelse Dette vil være et åbent observationelt multicenter, kohortestudie med deltagere med svær astma (Global Initiative for Asthma (GINA) trin 4 og 5 klassifikation af astmas sværhedsgrad), som er påbegyndt på Mepolizumab i overensstemmelse med NICE/SMC (National institut fjende Health and Care Excellence) Kliniske retningslinjer.

Studiet er eksplorativt og vil vurdere forringelser i astmakontrol for at karakterisere den kliniske sværhedsgrad af hver eksacerbation og luftvejs- og systemisk inflammatorisk fænotype forbundet med disse hændelser. Klinisk vurdering og håndtering af hver eksacerbation vil være i overensstemmelse med standard kliniske retningslinjer (SIGN 153 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network), British Guideline on the Management of Asthma, september 2016).

Undersøgelsesdesignet inkorporerer en andel af deltagere, der allerede er etableret på Mepolizumab, samt deltagere, som vil blive påbegyndt på Mepolizumab ved indtræden i undersøgelsen. En baseline vurdering af sygehistorie, klinisk undersøgelse, lungefunktion og sputum/blod/urin til analyse vil blive foretaget sammen med livskvalitetsspørgeskemaer. De nystartede på Mepolizumab vil blive vurderet på lignende måde 3 måneder inde i undersøgelsen.

Forsøgspersonerne vil få udleveret en elektronisk peak flow-registrering, symptomdagbog og handlingsplan for ændring i baseline-symptomer. Deltagerne vil blive bedt om at kontakte klinikken, når de føler, at der er sket et fald i astmakontrollen, og inden de tager redningsbehandling, vil der blive arrangeret et klinikbesøg. Ved dette besøg vil alle deltagere have fuld medicinsk vurdering og klinisk ledelse baseret på detaljeret sygehistorie, kliniske fund og lungefunktionsmåling. Blod vil blive taget som en del af denne kliniske vurdering som beskrevet i skemaet for undersøgelsesprocedurer, herunder biobanking af prøver til fuldblodsgenekspression, serum, plasma, opspyt og urin. Disse prøver vil blive opbevaret til validering af yderligere biomarkører, tilpasset RASP-UK (Refractory Asthma Stratification Programme-UK) biomarkørkortikosteroidoptimeringsundersøgelse.

Antal i undersøgelsen:

Dette er en undersøgelse, der vil finde sted på tværs af 4 NHS-steder i Storbritannien, nemlig Belfast, Glasgow, Oxford og Leicester.

Undersøgelsesdesignet inkorporerer en andel af deltagere, der allerede er etableret på Mepolizumab, og også deltagere, der starter på Mepolizumab, hvilket muliggør rekruttering af op til 150 deltagere i et 6 - 9 måneders vindue (alle steder har et stort antal patienter på ventelisten til lægemidlet). Forudsat en konservativ 0,7 eksacerbationer pr. patient pr. år på mepolizumab (ca. 160 hændelser i en 18-måneders periode) og en minimumsfrekvens på 65%, er dette 102 observerede episoder. Studiet vil blive afsluttet, når 100 kliniske vurderinger ved eksacerbation i alt er blevet gennemført på tværs af alle steder for deltagere på Mepolizumab før påbegyndelse af redningsbehandling. Den forventede varighed af studiet pr. deltager er 24 måneder.