Untersuchung von Asthma-Exazerbationen bei mit Mepolizumab behandelten Patienten

Hintergrund:

Ungefähr 15 % des Vereinigten Königreichs (UK) leiden an Asthma, davon leiden 10–20 % an Asthma, das mit aktuellen Therapien schwer zu kontrollieren ist und ein hohes Maß an Morbidität zur Folge hat. Auf diese Patienten entfallen 50–60 % der britischen Gesundheitskosten für Asthma, und daher besteht großes Interesse an der Entwicklung neuartiger Behandlungen für diese Gruppe.

Die Heterogenität der Entzündungswege, die Asthma zugrunde liegen, ist von großem Interesse bei der Entwicklung von Biomarkern, die für die Phänotypisierung von Asthmapatienten nützlich sind und eine genauere Beurteilung ihres Ansprechens auf die Behandlung ermöglichen. Traditionell werden orale Kortikosteroide bei eosinophilen „T2-hohen“ Asthmapatienten mit guter therapeutischer Wirkung eingesetzt. Es gibt jedoch eine Gruppe von T2-hohen Patienten, die trotz oraler Kortikosteroide an einer refraktären Typ-2-Zytokin-bedingten Entzündung und Atemwegs-Eosinophilie leiden. Daher werden mehrere neuartige biologische Wirkstoffe entwickelt, um Typ-2-Zytokinwege zu blockieren, darunter Antagonisten für IL5, IL13 und IL4 (Interleukin 5, 13, 4).

Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen IL5. Durch eine selektive Hemmung der eosinophilen Entzündung reduziert das Mittel die Anzahl der Eosinophilen im Sputum und Blut, mit wichtigen klinischen Ergebnissen wie einer Verringerung von Asthma-Exazerbationen und einem Bedarf an systemischen Glukokortikoiden. Die klinischen Studien vor der Zulassung haben gezeigt, dass die selektive Hemmung von IL5 und die mutmaßliche Entfernung von Eosinophilen die Exazerbationen um 50 % reduzieren. Obwohl dies eine signifikante Reduzierung darstellt, kommt es bei Patienten mit schwerem Asthma weiterhin zu schweren Exazerbationen, die eine systemische Kortikosteroidverabreichung erfordern.

Daher ist es von Interesse, den entzündlichen Phänotyp und die physiologischen Eigenschaften der verbleibenden 50 % der Exazerbationen zu ermitteln und festzustellen, ob systemische Kortikosteroide eine Rolle spielen, wenn der IL-5-Signalweg durch Mepolizumab blockiert wurde.

Zweck/Ziel Hierbei handelt es sich um eine Beobachtungsstudie zur Phänotypisierung von Exazerbationen oder einer Verschlechterung der Asthmakontrolle, wenn Teilnehmer auf Mepolizumab umgestellt werden. Die Studie wird nach Veränderungen der Lungenfunktion, Biomarkern und Patientensymptomwerten suchen.

Die Hypothese lautet wie folgt: Bei Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma, bei denen eine Behandlung mit Mepolizumab festgestellt wurde:

- Verstärkte Asthmasymptome (Exazerbationen) weisen keinen Hinweis auf eine Eosinophilie der Atemwege auf und sind klinisch milde Ereignisse, die mit geringfügigen Einschränkungen der Lungenfunktion einhergehen und möglicherweise keine Notfallbehandlung mit oralen Kortikosteroiden erfordern.

Grober Untersuchungsplan Hierbei handelt es sich um eine offene multizentrische Beobachtungs-Kohortenstudie mit Teilnehmern mit schwerem Asthma (Global Initiative for Asthma (GINA) Stufen 4 und 5 Klassifizierung des Asthmaschweregrads), die gemäß NICE/SMC mit Mepolizumab begonnen werden (Nationales Institut für Gesundheits- und Pflegeexzellenz) Klinische Richtlinien.

Die Studie ist explorativ und wird die Verschlechterung der Asthmakontrolle bewerten, um den klinischen Schweregrad jeder Exazerbation sowie den mit diesen Ereignissen verbundenen Atemwegs- und systemischen Entzündungsphänotyp zu charakterisieren. Die klinische Beurteilung und Behandlung jeder Exazerbation erfolgt im Einklang mit den klinischen Standardrichtlinien (SIGN 153 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network), British Guideline on the Management of Asthma, September 2016).

Das Studiendesign umfasst einen Teil der Teilnehmer, die bereits mit Mepolizumab vertraut sind, sowie Teilnehmer, die bei Eintritt in die Studie mit der Einnahme von Mepolizumab beginnen werden. Eine grundlegende Beurteilung der Krankengeschichte, der klinischen Untersuchung, der Lungenfunktion und des Sputums/Bluts/Urins zur Analyse wird zusammen mit Fragebögen zur Lebensqualität durchgeführt. Diejenigen, die neu mit Mepolizumab begonnen haben, werden drei Monate nach Beginn der Studie auf ähnliche Weise beurteilt.

Die Probanden erhalten einen elektronischen Peak-Flow-Recorder, ein Symptomtagebuch und einen Aktionsplan zur Änderung der Grundsymptome. Die Teilnehmer werden gebeten, sich an die Klinik zu wenden, wenn sie das Gefühl haben, dass die Asthmakontrolle nachgelassen hat. Bevor sie eine Notfallbehandlung in Anspruch nehmen, wird ein Klinikbesuch vereinbart. Bei diesem Besuch erhalten alle Teilnehmer eine umfassende medizinische Beurteilung und klinische Betreuung auf der Grundlage einer detaillierten Anamnese, klinischer Befunde und Lungenfunktionsmessung. Im Rahmen dieser klinischen Beurteilung wird Blut entnommen, wie im Ablaufplan der Studie dargelegt, einschließlich Biobanking von Proben für die Genexpression im Vollblut, Serum, Plasma, Sputum und Urin. Diese Proben werden zur Validierung zusätzlicher Biomarker im Einklang mit der Biomarker-Kortikosteroid-Optimierungsstudie RASP-UK (Refractory Asthma Stratification Programme-UK) gespeichert.

Anzahl im Studium:

Dabei handelt es sich um eine Studie, die an vier NHS-Standorten im Vereinigten Königreich durchgeführt wird, nämlich Belfast, Glasgow, Oxford und Leicester.

Das Studiendesign umfasst einen Teil der Teilnehmer, die bereits mit Mepolizumab behandelt wurden, und auch Teilnehmer, die mit Mepolizumab beginnen, was die Rekrutierung von bis zu 150 Teilnehmern in einem Zeitfenster von 6 bis 9 Monaten ermöglicht (an allen Standorten steht eine große Anzahl von Patienten auf der Warteliste für das Medikament). Bei einer konservativen Annahme von 0,7 Exazerbationen pro Patient und Jahr unter Mepolizumab (ca. 160 Ereignisse in einem Zeitraum von 18 Monaten) und einer Mindestbeteiligungsrate von 65 % sind dies 102 beobachtete Episoden. Die Studie wird beendet, wenn an allen Standorten insgesamt 100 klinische Untersuchungen zum Zeitpunkt der Exazerbation für Teilnehmer unter Mepolizumab vor Beginn der Notfallbehandlung abgeschlossen wurden. Die voraussichtliche Studiendauer pro Teilnehmer beträgt 24 Monate.