Utforska astmaexacerbationer hos Mepolizumab-behandlade patienter

Bakgrund:

Omkring 15 % av Storbritannien (Storbritannien) har astma, av dessa har 10-20 % astma som är svår att kontrollera med nuvarande terapier och med höga nivåer av sjuklighet som följd. Dessa patienter konsumerar 50-60 % av de brittiska sjukvårdskostnaderna för astma och som sådan finns det ett stort intresse för att utveckla nya behandlingar för denna grupp.

Heterogeniteten av inflammatoriska vägar bakom astma är av stort intresse med utveckling av biomarkörer användbara för fenotypning av astmatiska patienter och möjliggör en mer exakt bedömning av deras svar på behandlingen. Traditionellt används orala kortikosteroider till eosinofila 'T2-hög' astmatiska patienter med god terapeutisk effekt, men det finns en grupp T2-höga patienter som har refraktär typ-2 cytokindriven inflammation och luftvägseosinofili trots orala kortikosteroider. Som sådana finns det flera nya biologiska medel som konstrueras för att blockera typ 2-cytokinvägar inklusive antagonister till IL5, IL13 och IL4 (Interleukin 5, 13, 4).

Mepolizumab är en humaniserad monoklonal antikropp mot IL5. Genom en selektiv hämning av eosinofil inflammation minskar medlet antalet eosinofiler i sputum och blod, med viktiga kliniska resultat såsom en minskning av astmaexacerbationer och ett behov av systemiska glukokortikoider. De kliniska prövningarna före licensiering har visat att selektiv hämning av IL5 och presumtivt avlägsnande av eosinofiler minskar exacerbationer med 50 %, men även om detta är en signifikant minskning, fortsätter patienter med svår astma att ha allvarliga exacerbationer som kräver systemisk administrering av kortikosteroider.

Därför är punkten av intresse att framkalla den inflammatoriska fenotypen och de fysiologiska egenskaperna hos de återstående 50 % av exacerbationerna och att fastställa om systemiska kortikosteroider har en roll när IL-5-vägen har blockerats av Mepolizumab.

Syfte/Mål Detta är en observationsstudie utformad för att fenotypa exacerbationer eller försämring av astmakontrollen när deltagarna är etablerade på Mepolizumab. Studien kommer att leta efter förändringar i lungfunktion, biomarkörer och patientsymptom.

Hypotesen är följande: Hos patienter med svår refraktär eosinofil astma, som har fastställts på mepolizumab:

- ökade astmasymtom (exacerbationer) kommer inte att ha några tecken på eosinofili i luftvägarna och kommer att vara kliniskt milda händelser förknippade med små minskningar av lungfunktionen som kanske inte kräver räddnings orala kortikosteroider.

Översiktsplan för undersökning Detta kommer att vara en öppen observationell multicenter, kohortstudie på deltagare med svår astma (Global Initiative for Asthma (GINA) Steg 4 och 5 klassificering av astmas svårighetsgrad) som initieras på Mepolizumab i linje med NICE/SMC (Nationellt institut fiende Health and Care Excellence) Kliniska riktlinjer.

Studien är explorativ och kommer att bedöma försämringar av astmakontroll för att karakterisera den kliniska svårighetsgraden av varje exacerbation och luftvägarna och den systemiska inflammatoriska fenotypen som är associerad med dessa händelser. Klinisk bedömning och hantering av varje exacerbation kommer att vara i linje med vanliga kliniska riktlinjer (SIGN 153 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network), British Guideline on the Management of Asthma, september 2016).

Studiedesignen inbegriper en andel deltagare som redan är etablerade på Mepolizumab samt deltagare som kommer att påbörjas på Mepolizumab vid inträdet i studien. En baslinjebedömning av sjukdomshistoria, klinisk undersökning, lungfunktion och sputum/blod/urin för analys kommer att göras tillsammans med frågeformulär om livskvalitet. De nystartade på Mepolizumab kommer att bedömas på liknande sätt 3 månader in i studien.

Försökspersonerna kommer att få en elektronisk toppflödesmätare, symtomdagbok och handlingsplan för förändring av baslinjesymtom. Deltagarna kommer att uppmanas att kontakta kliniken när de känner att det har skett en nedgång i astmakontrollen och innan de tar räddningsbehandling kommer ett klinikbesök att ordnas. Vid detta besök kommer alla deltagare att ha fullständig medicinsk bedömning och klinisk hantering baserat på detaljerad medicinsk historia, kliniska fynd och lungfunktionsmätning. Blod kommer att tas som en del av denna kliniska bedömning enligt schemat för studieprocedurer inklusive biobanking av prover för helblodsgenexpression, serum, plasma, sputum och urin. Dessa prover kommer att lagras för validering av ytterligare biomarkörer, i linje med RASP-UK (Refractory Asthma Stratification Programme-UK) biomarkörkortikosteroidoptimeringsstudie.

Antal i studien:

Detta är en studie som kommer att äga rum på 4 NHS-platser i Storbritannien, nämligen Belfast, Glasgow, Oxford och Leicester.

Studiedesignen inbegriper en del av deltagare som redan är etablerade på Mepolizumab och även deltagare som börjar på Mepolizumab, vilket möjliggör rekrytering av upp till 150 deltagare inom ett 6-9 månaders fönster (alla platser har ett stort antal patienter på väntelistan för läkemedlet). Om man antar konservativa 0,7 exacerbationer per patient och år på mepolizumab (ca 160 händelser under en 18 månaders period) och en minsta närvarofrekvens på 65 % är detta 102 observerade episoder. Studien kommer att avslutas när 100 kliniska bedömningar vid exacerbation totalt har slutförts på alla platser för deltagare på Mepolizumab innan räddningsbehandlingen påbörjas. Den förväntade studietiden per deltagare är 24 månader.