Esplorazione delle riacutizzazioni dell'asma nei pazienti trattati con mepolizumab

Sfondo:

Circa il 15% del Regno Unito (UK) soffre di asma, di questi, il 10-20% soffre di asma difficile da controllare con le attuali terapie e con conseguenti elevati livelli di morbilità. Questi pazienti consumano il 50-60% dei costi sanitari del Regno Unito per l'asma e, pertanto, c'è molto interesse nello sviluppo di nuovi trattamenti per questo gruppo.

L'eterogeneità delle vie infiammatorie alla base dell'asma è di grande interesse con lo sviluppo di biomarcatori utili per fenotipizzare i pazienti asmatici e consentire una valutazione più accurata della loro risposta al trattamento. Tradizionalmente, i corticosteroidi orali sono usati nei pazienti asmatici eosinofili con un buon effetto terapeutico, tuttavia, esiste un gruppo di pazienti con T2 alto che hanno un'infiammazione refrattaria causata da citochine di tipo 2 ed eosinofilia delle vie aeree nonostante i corticosteroidi orali. Pertanto, ci sono diversi nuovi agenti biologici progettati per bloccare le vie delle citochine di tipo 2, inclusi gli antagonisti di IL5, IL13 e IL4 (Interleuchina 5, 13, 4).

Mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato contro IL5. Attraverso un'inibizione selettiva dell'infiammazione eosinofila, l'agente riduce il numero di eosinofili nell'espettorato e nel sangue, con importanti esiti clinici come una riduzione delle riacutizzazioni dell'asma e la necessità di glucocorticoidi sistemici. Gli studi clinici precedenti all'autorizzazione hanno dimostrato che l'inibizione selettiva dell'IL5 e la presunta rimozione degli eosinofili riduce le riacutizzazioni del 50%, ma sebbene si tratti di una riduzione significativa, i pazienti con asma grave continuano ad avere riacutizzazioni gravi che richiedono la somministrazione sistemica di corticosteroidi.

Pertanto, il punto di interesse è suscitare il fenotipo infiammatorio e le caratteristiche fisiologiche del restante 50% delle riacutizzazioni e accertare se i corticosteroidi sistemici hanno un ruolo quando la via IL-5 è stata bloccata da Mepolizumab.

Scopo/obiettivo Questo è uno studio osservazionale progettato per fenotipizzare le riacutizzazioni o il peggioramento del controllo dell'asma quando i partecipanti sono stabiliti su Mepolizumab. Lo studio cercherà i cambiamenti nella funzione polmonare, nei biomarcatori e nei punteggi dei sintomi del paziente.

L'ipotesi è la seguente: nei pazienti con asma eosinofilico refrattario grave, che sono stati trattati con mepolizumab:

- l'aumento dei sintomi dell'asma (riacutizzazioni) non avrà evidenza di eosinofilia delle vie aeree e sarà un evento clinicamente lieve associato a piccole riduzioni della funzionalità polmonare che potrebbero non richiedere corticosteroidi orali di salvataggio.

Schema del piano di indagine Questo sarà uno studio di coorte multicentrico osservazionale aperto nei partecipanti con asma grave (Global Initiative for Asthma (GINA) Fasi 4 e 5 classificazione della gravità dell'asma) che sono iniziati con mepolizumab in linea con il NICE/SMC (Istituto Nazionale per l'Health and Care Excellence) Linee Guida Cliniche.

Lo studio è esplorativo e valuterà i deterioramenti nel controllo dell'asma per caratterizzare la gravità clinica di ciascuna riacutizzazione e il fenotipo infiammatorio sistemico e delle vie aeree associato a questi eventi. La valutazione clinica e la gestione di ciascuna riacutizzazione saranno in linea con le linee guida cliniche standard (SIGN 153 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network), British Guideline on the Management of Asthma, settembre 2016).

Il disegno dello studio incorpora una percentuale di partecipanti già stabiliti su Mepolizumab così come i partecipanti che inizieranno su Mepolizumab all'ingresso nello studio. Verrà effettuata una valutazione di base della storia medica, dell'esame clinico, della funzionalità polmonare e dell'espettorato/sangue/urina per l'analisi insieme a questionari sulla qualità della vita. Quelli che hanno appena iniziato il trattamento con Mepolizumab saranno valutati in modo simile a 3 mesi dall'inizio dello studio.

Ai soggetti verrà fornito un registratore elettronico di flusso di picco, diario dei sintomi e piano d'azione per il cambiamento dei sintomi di base. Ai partecipanti verrà chiesto di contattare la clinica quando sentono che c'è stato un declino nel controllo dell'asma e prima di prendere il trattamento di salvataggio, sarà organizzata una visita clinica. A questa visita, tutti i partecipanti avranno una valutazione medica completa e una gestione clinica basata su anamnesi medica dettagliata, risultati clinici e misurazione della funzionalità polmonare. Il sangue verrà prelevato come parte di questa valutazione clinica come indicato nel programma delle procedure dello studio, inclusa la biobanca dei campioni per l'espressione genica del sangue intero, siero, plasma, espettorato e urina. Questi campioni verranno conservati per la convalida di ulteriori biomarcatori, in linea con lo studio di ottimizzazione dei corticosteroidi sui biomarcatori RASP-UK (Refractory Asthma Stratification Programme-UK).

Numero in studio:

Questo studio si svolgerà in 4 siti NHS nel Regno Unito, vale a dire Belfast, Glasgow, Oxford e Leicester.

Il disegno dello studio incorpora una percentuale di partecipanti già stabiliti su Mepolizumab e anche partecipanti che iniziano su Mepolizumab, consentendo il reclutamento di un massimo di 150 partecipanti in una finestra di 6-9 mesi (tutti i siti hanno un gran numero di pazienti in lista d'attesa per il farmaco). Assumendo un valore conservativo di 0,7 riacutizzazioni per paziente all'anno con mepolizumab (circa 160 eventi in un periodo di 18 mesi) e un tasso minimo di partecipazione del 65%, si tratta di 102 episodi osservati. Lo studio terminerà quando 100 valutazioni cliniche alla riacutizzazione in totale saranno state completate in tutti i siti per i partecipanti al Mepolizumab prima dell'inizio del trattamento di salvataggio. La durata prevista dello studio per partecipante è di 24 mesi.