Onderzoek naar astma-exacerbaties bij met mepolizumab behandelde patiënten

Achtergrond:

Ongeveer 15% van het Verenigd Koninkrijk (VK) heeft astma, waarvan 10-20% astma heeft dat moeilijk onder controle te krijgen is met de huidige therapieën en met hoge morbiditeit als gevolg. Deze patiënten verbruiken 50-60% van de Britse gezondheidszorgkosten voor astma en als zodanig is er veel belangstelling voor het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor deze groep.

De heterogeniteit van ontstekingsroutes die aan astma ten grondslag liggen, is van groot belang bij de ontwikkeling van biomarkers die nuttig zijn voor het fenotyperen van astmatische patiënten en die een nauwkeurigere beoordeling van hun respons op de behandeling mogelijk maken. Traditioneel worden orale corticosteroïden gebruikt bij eosinofiele 'T2-high'-astmapatiënten met een goed therapeutisch effect, maar er is een groep T2-high-patiënten die ondanks orale corticosteroïden refractaire type-2 cytokine-gestuurde ontsteking en eosinofilie in de luchtwegen hebben. Als zodanig worden er verschillende nieuwe biologische agentia ontworpen om type 2 cytokineroutes te blokkeren, waaronder antagonisten voor IL5, IL13 en IL4 (Interleukin 5, 13, 4).

Mepolizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen IL5. Door een selectieve remming van eosinofiele ontsteking vermindert het middel het aantal eosinofielen in sputum en bloed, met belangrijke klinische resultaten zoals een vermindering van astma-exacerbaties en een behoefte aan systemische glucocorticoïden. De pre-licensing klinische onderzoeken hebben aangetoond dat selectieve remming van IL5 en vermoedelijke verwijdering van eosinofielen exacerbaties met 50% vermindert, maar hoewel dit een significante vermindering is, blijven patiënten met ernstig astma ernstige exacerbaties hebben die systemische toediening van corticosteroïden vereisen.

Daarom is het van belang om het inflammatoire fenotype en de fysiologische kenmerken van de resterende 50% van de exacerbaties op te sporen en na te gaan of systemische corticosteroïden een rol spelen wanneer de IL-5-route is geblokkeerd door Mepolizumab.

Doel/doel Dit is een observationele studie die is opgezet om exacerbaties of verslechtering van de astmacontrole te fenotyperen wanneer deelnemers Mepolizumab gebruiken. De studie zal kijken naar veranderingen in de longfunctie, biomarkers en scores van patiëntsymptomen.

De hypothese is als volgt: Bij patiënten met ernstig refractair eosinofiel astma, die zijn ingesteld op mepolizumab:

- verhoogde astmasymptomen (exacerbaties) zullen geen bewijs zijn van luchtwegeosinofilie en zullen klinisch milde gebeurtenissen zijn die gepaard gaan met kleine verminderingen van de longfunctie waarvoor mogelijk geen orale noodcorticosteroïden nodig zijn.

Overzichtsplan van onderzoek Dit wordt een open observationele multicenter cohortstudie bij deelnemers met ernstige astma (Global Initiative for Asthma (GINA) Stappen 4 en 5 classificatie van astma-ernst) die gestart zijn met Mepolizumab in overeenstemming met de NICE/SMC (Nationaal instituut foe Health and Care Excellence) Klinische richtlijnen.

De studie is verkennend en zal de verslechtering van de astmacontrole beoordelen om de klinische ernst van elke exacerbatie en het fenotype van de luchtwegen en het systemische inflammatoire geassocieerd met deze gebeurtenissen te karakteriseren. Klinische beoordeling en behandeling van elke exacerbatie zullen in overeenstemming zijn met standaard klinische richtlijnen (SIGN 153 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network), British Guideline on the Management of Asthma, september 2016).

De onderzoeksopzet omvat een deel van de deelnemers die al met Mepolizumab zijn begonnen, evenals deelnemers die bij aanvang van het onderzoek met Mepolizumab zullen beginnen. Een basisbeoordeling van de medische geschiedenis, klinisch onderzoek, longfunctie en sputum/bloed/urine voor analyse zal worden uitgevoerd samen met vragenlijsten over de kwaliteit van leven. Degenen die pas met Mepolizumab zijn begonnen, zullen na 3 maanden in de studie op een vergelijkbare manier worden beoordeeld.

De proefpersonen krijgen een elektronische piekstroomrecorder, een symptomendagboek en een actieplan voor verandering van de baselinesymptomen. Deelnemers wordt gevraagd contact op te nemen met de kliniek wanneer ze het gevoel hebben dat hun astma onder controle is afgenomen en voordat ze een reddingsbehandeling ondergaan, zal er een bezoek aan de kliniek worden geregeld. Tijdens dit bezoek krijgen alle deelnemers een volledige medische beoordeling en klinisch management op basis van een gedetailleerde medische geschiedenis, klinische bevindingen en longfunctiemetingen. Er zal bloed worden afgenomen als onderdeel van deze klinische beoordeling, zoals beschreven in het schema van de onderzoeksprocedures, inclusief biobanking van monsters voor genexpressie in volbloed, serum, plasma, sputum en urine. Deze monsters zullen worden opgeslagen voor validatie van aanvullende biomarkers, afgestemd op de RASP-UK (Refractory Asthma Stratification Programme-UK) biomarker corticosteroïd optimalisatie studie.

Nummer in studie:

Dit is een studie die zal plaatsvinden op 4 NHS-locaties in het VK, namelijk Belfast, Glasgow, Oxford en Leicester.

Het onderzoeksontwerp omvat een deel van de deelnemers die al Mepolizumab gebruiken en ook deelnemers die beginnen met Mepolizumab, waardoor werving van maximaal 150 deelnemers in een tijdsbestek van 6 - 9 maanden mogelijk is (alle locaties hebben grote aantallen patiënten op de wachtlijst voor het geneesmiddel). Uitgaande van een conservatieve 0,7 exacerbaties per patiënt per jaar op mepolizumab (ca. 160 voorvallen in een periode van 18 maanden) en een minimale aanwezigheidsgraad van 65%, zijn dit 102 waargenomen episodes. De studie zal worden beëindigd wanneer in totaal 100 klinische beoordelingen bij exacerbatie zijn voltooid op alle locaties voor deelnemers aan Mepolizumab voorafgaand aan de start van de reddingsbehandeling. De verwachte duur van het onderzoek per deelnemer is 24 maanden.