Zkoumání exacerbací astmatu u pacientů léčených mepolizumabem

Pozadí:

Přibližně 15 % obyvatel Spojeného království (UK) má astma, z nichž 10–20 % má astma, které je obtížně kontrolovatelné pomocí současných terapií a jehož výsledkem je vysoká míra nemocnosti. Tito pacienti spotřebují 50–60 % nákladů na astma ve Spojeném království, a proto existuje velký zájem o vývoj nových léčebných postupů pro tuto skupinu.

Heterogenita zánětlivých cest, která je základem astmatu, je předmětem velkého zájmu s vývojem biomarkerů užitečných pro fenotypizaci astmatických pacientů a umožňujících přesnější hodnocení jejich odpovědi na léčbu. Tradičně se perorální kortikosteroidy používají u eozinofilních 'T2-high' astmatických pacientů s dobrým terapeutickým účinkem, existuje však skupina pacientů s T2-high, kteří mají refrakterní zánět řízený cytokiny typu 2 a eozinofilii dýchacích cest navzdory perorálním kortikosteroidům. Existuje několik nových biologických činidel, která jsou navržena tak, aby blokovala cytokinové dráhy typu 2, včetně antagonistů IL5, IL13 a IL4 (Interleukin 5, 13, 4).

Mepolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti IL5. Prostřednictvím selektivní inhibice eozinofilního zánětu látka snižuje počet eozinofilů ve sputu a krvi s důležitými klinickými výsledky, jako je snížení exacerbací astmatu a potřeba systémových glukokortikoidů. Klinické studie před udělením licence ukázaly, že selektivní inhibice IL5 a předpokládané odstranění eozinofilů snižuje exacerbace o 50 %, ale i když se jedná o významné snížení, pacienti s těžkým astmatem mají nadále těžké exacerbace vyžadující systémové podávání kortikosteroidů.

Předmětem zájmu je proto vyvolání zánětlivého fenotypu a fyziologických charakteristik zbývajících 50 % exacerbací a zjištění, zda systémové kortikosteroidy hrají roli, když byla dráha IL-5 blokována mepolizumabem.

Účel/Cíl Toto je observační studie navržená pro fenotypové exacerbace nebo zhoršení kontroly astmatu, pokud jsou účastníci nasazeni na mepolizumab. Studie bude hledat změny v plicních funkcích, biomarkerech a skóre symptomů pacientů.

Hypotéza je následující: U pacientů s těžkým refrakterním eozinofilním astmatem, u kterých byl stanoven mepolizumab:

- zvýšené příznaky astmatu (exacerbace) nebudou mít žádné známky eozinofilie dýchacích cest a budou klinicky mírnými příhodami spojenými s malým snížením funkce plic, které nemusí vyžadovat záchranné perorální kortikosteroidy.

Nástinový plán výzkumu Půjde o otevřenou observační multicentrickou kohortovou studii u účastníků s těžkým astmatem (Global Initiative for Asthma (GINA) klasifikace závažnosti astmatu, kroky 4 a 5), ​​u kterých byla zahájena léčba mepolizumabem v souladu s NICE/SMC (Nepřítel národního institutu Health and Care Excellence) Klinické směrnice.

Studie je explorativní a bude hodnotit zhoršení kontroly astmatu, aby charakterizovala klinickou závažnost každé exacerbace a fenotyp dýchacích cest a systémový zánět spojený s těmito příhodami. Klinické hodnocení a léčba každé exacerbace bude v souladu se standardními klinickými doporučeními (SIGN 153 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network), British Guideline on the Management of Asthma, září 2016).

Návrh studie zahrnuje část účastníků, kteří již mepolizumab užívali, a také účastníky, kteří budou mepolizumab užívat při vstupu do studie. Bude provedeno základní posouzení anamnézy, klinického vyšetření, funkce plic a sputa/krev/moči pro analýzu spolu s dotazníky kvality života. Ti, kteří nově začali užívat mepolizumab, budou po 3 měsících studie hodnoceni podobným způsobem.

Subjekty dostanou elektronický záznamník maximálního průtoku, deník symptomů a akční plán pro změnu výchozích symptomů. Účastníci budou požádáni, aby kontaktovali kliniku, když budou mít pocit, že došlo k poklesu kontroly astmatu, a než absolvují záchrannou léčbu, bude uspořádána návštěva kliniky. Při této návštěvě budou mít všichni účastníci plné lékařské posouzení a klinický management na základě podrobné anamnézy, klinických nálezů a měření plicních funkcí. Krev bude odebrána jako součást tohoto klinického hodnocení, jak je uvedeno v harmonogramu studijních postupů včetně biobankingu vzorků pro genovou expresi plné krve, séra, plazmy, sputa a moči. Tyto vzorky budou uloženy pro validaci dalších biomarkerů v souladu se studií optimalizace biomarkerů kortikosteroidů RASP-UK (Refractory Asthma Stratification Programme-UK).

Číslo ve studiu:

Tato studie bude probíhat na 4 místech NHS ve Spojeném království, konkrétně v Belfastu, Glasgow, Oxfordu a Leicesteru.

Návrh studie zahrnuje část účastníků, kteří již byli s mepolizumabem zavedeni, a také účastníky začínající s mepolizumabem, což umožňuje nábor až 150 účastníků v období 6–9 měsíců (všechna pracoviště mají velký počet pacientů na čekací listině na tento lék). Za předpokladu konzervativních 0,7 exacerbací na pacienta za rok při léčbě mepolizumabem (cca 160 příhod za 18 měsíců) a minimální četnosti návštěvnosti 65 % to je 102 pozorovaných epizod. Studie bude ukončena, když bude před zahájením záchranné léčby dokončeno celkem 100 klinických hodnocení při exacerbaci na všech místech pro účastníky léčby mepolizumabem. Předpokládaná délka studia na jednoho účastníka je 24 měsíců.