Exploración de las exacerbaciones del asma en pacientes tratados con mepolizumab

Fondo:

Alrededor del 15% del Reino Unido (UK) tiene asma, de estos, 10-20% tienen asma que es difícil de controlar usando las terapias actuales y con altos niveles de morbilidad resultante. Estos pacientes consumen entre el 50 y el 60 % de los costes sanitarios del asma en el Reino Unido y, como tal, hay mucho interés en desarrollar tratamientos novedosos para este grupo.

La heterogeneidad de las vías inflamatorias que subyacen al asma son de gran interés con el desarrollo de biomarcadores útiles para fenotipar a los pacientes asmáticos y permitir una evaluación más precisa de su respuesta al tratamiento. Tradicionalmente, los corticosteroides orales se usan en pacientes asmáticos eosinofílicos 'T2-alto' con un buen efecto terapéutico, sin embargo, hay un grupo de pacientes con T2 alto que tienen inflamación refractaria impulsada por citoquinas tipo 2 y eosinofilia en las vías respiratorias a pesar de los corticosteroides orales. Como tal, hay varios agentes biológicos novedosos que se están diseñando para bloquear las vías de las citocinas de tipo 2, incluidos los antagonistas de IL5, IL13 e IL4 (interleucina 5, 13, 4).

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra IL5. A través de una inhibición selectiva de la inflamación eosinofílica, el agente reduce la cantidad de eosinófilos en el esputo y la sangre, con importantes resultados clínicos, como la reducción de las exacerbaciones del asma y la necesidad de glucocorticoides sistémicos. Los ensayos clínicos previos a la autorización han demostrado que la inhibición selectiva de IL5 y la supuesta eliminación de eosinófilos reducen las exacerbaciones en un 50 %, pero si bien se trata de una reducción significativa, los pacientes con asma grave continúan teniendo exacerbaciones graves que requieren la administración sistémica de corticosteroides.

Por lo tanto, el punto de interés es obtener el fenotipo inflamatorio y las características fisiológicas del 50% restante de las exacerbaciones y determinar si los corticosteroides sistémicos tienen un papel cuando la vía de la IL-5 ha sido bloqueada por Mepolizumab.

Propósito/Objetivo Este es un estudio observacional diseñado para determinar el fenotipo de las exacerbaciones o el empeoramiento del control del asma cuando los participantes están establecidos con Mepolizumab. El estudio buscará cambios en la función pulmonar, biomarcadores y puntuaciones de síntomas del paciente.

La hipótesis es la siguiente: En pacientes con asma eosinofílica refractaria severa, que se han establecido en mepolizumab:

- El aumento de los síntomas de asma (exacerbaciones) no tendrá evidencia de eosinofilia en las vías respiratorias y serán eventos clínicamente leves asociados con pequeñas reducciones en la función pulmonar que pueden no requerir corticosteroides orales de rescate.

Esquema del plan de investigación Este será un estudio de cohorte multicéntrico observacional abierto en participantes con asma grave (Global Initiative for Asthma (GINA) Pasos 4 y 5 de clasificación de la gravedad del asma) que comienzan con Mepolizumab de acuerdo con NICE/SMC (Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia en la Atención) Guías Clínicas.

El estudio es exploratorio y evaluará los deterioros en el control del asma para caracterizar la gravedad clínica de cada exacerbación y el fenotipo inflamatorio sistémico y de las vías respiratorias asociado con estos eventos. La evaluación clínica y el manejo de cada exacerbación estarán en línea con las pautas clínicas estándar (SIGN 153 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network), British Guideline on the Management of Asthma, septiembre de 2016).

El diseño del estudio incorpora una proporción de participantes ya establecidos en Mepolizumab, así como participantes que comenzarán con Mepolizumab al ingresar al estudio. Se realizará una evaluación inicial del historial médico, el examen clínico, la función pulmonar y el esputo/sangre/orina para el análisis junto con cuestionarios de calidad de vida. Los recién iniciados con Mepolizumab serán evaluados de manera similar a los 3 meses de iniciado el estudio.

Los sujetos recibirán un registrador electrónico de flujo máximo, un diario de síntomas y un plan de acción para el cambio en los síntomas de referencia. Se les pedirá a los participantes que se comuniquen con la clínica cuando sientan que ha habido una disminución en el control del asma y antes de recibir tratamiento de rescate, se programará una visita a la clínica. En esta visita, todos los participantes tendrán una evaluación médica completa y un manejo clínico basado en el historial médico detallado, los hallazgos clínicos y la medición de la función pulmonar. Se tomará sangre como parte de esta evaluación clínica, tal como se describe en el programa de procedimientos del estudio, incluido el biobanco de muestras para la expresión génica de sangre total, suero, plasma, esputo y orina. Estas muestras se almacenarán para la validación de biomarcadores adicionales, alineados con el estudio de optimización de corticosteroides de biomarcadores RASP-UK (Refractory Asthma Stratification Programme-UK).

Número en estudio:

Este es un estudio que se llevará a cabo en 4 sitios del NHS dentro del Reino Unido, a saber, Belfast, Glasgow, Oxford y Leicester.

El diseño del estudio incorpora una proporción de participantes ya establecidos en Mepolizumab y también participantes que comienzan con Mepolizumab, lo que permite el reclutamiento de hasta 150 participantes en una ventana de 6 a 9 meses (todos los sitios tienen un gran número de pacientes en la lista de espera para el medicamento). Asumiendo un promedio conservador de 0,7 exacerbaciones por paciente por año con mepolizumab (aprox. 160 eventos en un período de 18 meses) y una tasa mínima de asistencia del 65 %, esto es 102 episodios observados. El estudio finalizará cuando se hayan completado 100 evaluaciones clínicas en exacerbación en total en todos los sitios para los participantes en Mepolizumab antes del inicio del tratamiento de rescate. La duración esperada del estudio por participante es de 24 meses.