Exploration des exacerbations de l'asthme chez les patients traités au mépolizumab

Arrière-plan:

Environ 15 % des habitants du Royaume-Uni (UK) souffrent d'asthme, parmi lesquels 10 à 20 % souffrent d'un asthme difficile à contrôler avec les thérapies actuelles et entraînant des niveaux élevés de morbidité. Ces patients consomment 50 à 60 % des coûts de soins de santé liés à l'asthme au Royaume-Uni et, à ce titre, le développement de nouveaux traitements pour ce groupe suscite un vif intérêt.

L'hétérogénéité des voies inflammatoires sous-jacentes à l'asthme est d'un grand intérêt avec le développement de biomarqueurs utiles pour le phénotypage des patients asthmatiques et permettant une évaluation plus précise de leur réponse au traitement. Traditionnellement, les corticostéroïdes oraux sont utilisés chez les patients asthmatiques à éosinophiles « T2 élevé » avec un bon effet thérapeutique, cependant, il existe un groupe de patients à T2 élevé qui ont une inflammation réfractaire de type 2 induite par les cytokines et une éosinophilie des voies respiratoires malgré les corticostéroïdes oraux. Ainsi, plusieurs nouveaux agents biologiques sont conçus pour bloquer les voies des cytokines de type 2, notamment les antagonistes de l'IL5, de l'IL13 et de l'IL4 (interleukine 5, 13, 4).

Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l'IL5. Grâce à une inhibition sélective de l'inflammation éosinophile, l'agent réduit le nombre d'éosinophiles dans les expectorations et le sang, avec des résultats cliniques importants tels qu'une réduction des exacerbations de l'asthme et un besoin de glucocorticoïdes systémiques. Les essais cliniques pré-autorisation ont montré que l'inhibition sélective de l'IL5 et l'élimination présumée des éosinophiles réduisent les exacerbations de 50 %, mais bien qu'il s'agisse d'une réduction significative, les patients souffrant d'asthme sévère continuent d'avoir des exacerbations sévères nécessitant l'administration systémique de corticostéroïdes.

Par conséquent, l'intérêt est d'élucider le phénotype inflammatoire et les caractéristiques physiologiques des 50 % d'exacerbations restantes et de déterminer si les corticostéroïdes systémiques ont un rôle lorsque la voie de l'IL-5 a été bloquée par le mépolizumab.

Objectif/Objectif Il s'agit d'une étude observationnelle conçue pour phénotyper les exacerbations ou l'aggravation du contrôle de l'asthme lorsque les participants sont établis sous mépolizumab. L'étude recherchera des changements dans la fonction pulmonaire, les biomarqueurs et les scores des symptômes des patients.

L'hypothèse est la suivante : Chez les patients atteints d'asthme éosinophile réfractaire sévère, qui ont été mis sous mépolizumab :

- une augmentation des symptômes d'asthme (exacerbations) ne présentera aucun signe d'éosinophilie des voies respiratoires et sera un événement cliniquement bénin associé à de légères réductions de la fonction pulmonaire qui peut ne pas nécessiter de corticostéroïdes oraux de secours.

Schéma du plan d'investigation Il s'agira d'une étude de cohorte observationnelle multicentrique ouverte chez des participants souffrant d'asthme sévère (classification des étapes 4 et 5 de la gravité de l'asthme de l'Initiative mondiale pour l'asthme (GINA)) qui sont initiés au mépolizumab conformément au NICE/SMC (Institut national pour l'excellence de la santé et des soins) Lignes directrices cliniques.

L'étude est exploratoire et évaluera les détériorations du contrôle de l'asthme afin de caractériser la gravité clinique de chaque exacerbation et le phénotype inflammatoire des voies respiratoires et systémique associé à ces événements. L'évaluation clinique et la prise en charge de chaque exacerbation seront conformes aux directives cliniques standard (SIGN 153 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network), British Guideline on the Management of Asthma, septembre 2016).

La conception de l'étude intègre une proportion de participants déjà établis sur le mépolizumab ainsi que des participants qui commenceront le mépolizumab à leur entrée dans l'étude. Une évaluation de base des antécédents médicaux, de l'examen clinique, de la fonction pulmonaire et des expectorations/sang/urine pour analyse sera entreprise avec des questionnaires sur la qualité de vie. Ceux qui viennent de commencer le mépolizumab seront évalués de la même manière 3 mois après le début de l'étude.

Les sujets recevront un enregistreur électronique de débit de pointe, un journal des symptômes et un plan d'action pour le changement des symptômes de base. Les participants seront invités à contacter la clinique lorsqu'ils sentiront qu'il y a eu une baisse du contrôle de l'asthme et avant de prendre un traitement de secours, une visite à la clinique sera organisée. Lors de cette visite, tous les participants auront une évaluation médicale complète et une prise en charge clinique basée sur des antécédents médicaux détaillés, des résultats cliniques et une mesure de la fonction pulmonaire. Le sang sera prélevé dans le cadre de cette évaluation clinique, comme indiqué dans le calendrier des procédures de l'étude, y compris la biobanque d'échantillons pour l'expression des gènes du sang total, le sérum, le plasma, les expectorations et l'urine. Ces échantillons seront stockés pour la validation de biomarqueurs supplémentaires, alignés sur l'étude d'optimisation des corticostéroïdes biomarqueurs RASP-UK (Refractory Asthma Stratification Programme-UK).

Nombre en étude :

Il s'agit d'une étude qui se déroulera sur 4 sites du NHS au Royaume-Uni, à savoir Belfast, Glasgow, Oxford et Leicester.

La conception de l'étude intègre une proportion de participants déjà établis sur Mepolizumab et également des participants commençant le Mepolizumab, permettant le recrutement de jusqu'à 150 participants dans une fenêtre de 6 à 9 mois (tous les sites ont un grand nombre de patients sur la liste d'attente pour le médicament). En supposant un taux conservateur de 0,7 exacerbations par patient et par an sous mépolizumab (environ 160 événements sur une période de 18 mois) et un taux de présence minimal de 65 %, cela représente 102 épisodes observés. L'étude sera terminée lorsque 100 évaluations cliniques à l'exacerbation au total auront été réalisées dans tous les sites pour les participants sous mépolizumab avant le début du traitement de secours. La durée prévue de l'étude par participant est de 24 mois.