Pevonedistat, Cytarabin og Idarubicin ved behandling av pasienter med akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra (barriere) prevensjon, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kvinnelig og mannlig) kondomer bør ikke brukes sammen), eller
  • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil; (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder)

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus og/eller annen ytelsesstatus 0-2
• Forventet overlevelse > 3 måneder fra studieopptak
• Innen 3 dager før første dose studiemedisin: albumin > 2,7 g/dL
• Innen 3 dager før første dose av studiemedikamentet: total bilirubin < øvre normalgrense (ULN)
• Innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet: alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN
• Innen 3 dager før første dose av studiemedikamentet: kreatininclearance > 50 ml/min
• Innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet: hemoglobin > 8 g/dL (tidligere transfusjon av røde blodlegemer [RBC] tillatt); pasienter kan bli transfusert for å oppnå denne verdien; forhøyet indirekte bilirubin på grunn av hemolyse etter transfusjon er tillatt

• Pasienter med tidligere ubehandlet AML (unntatt akutt promyelocytisk leukemi [APL]) som har minst ett av følgende:

  • Uønskede genetiske egenskaper i henhold til retningslinjene for European Leukemia Net
  • Behandlingsrelatert AML eller AML med antecedent myelodysplastisk syndrom (MDS); (pasient som har mottatt behandling med hypometylerende midler for MDS og nå har transformert til AML er kvalifisert)
  • Er over 55 år og anses som skikket for cellegiftbehandling
  • Pasienter med AML med MDS-relaterte endringer
• Pasienter må betraktes som kandidater for intensiv kjemoterapibehandling med standarddoser av cytarabin- og antracyklin-kur (?7+3-kur?)
• Antall hvite blodlegemer (WBC) < 50 000/uL før administrering av pevonedistat på syklus 1 dag 1; Merk: hydroksyurea kan brukes til å kontrollere nivået av sirkulerende leukemiske blastceller til ikke lavere enn 10 000/uL under studien

Ekskluderingskriterier:

• Kjent hjerte- og lungesykdom definert som en av følgende:

  • Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg)
  • Kardiomyopati eller historie med iskemisk hjertesykdom
  • Arytmi (f.eks. historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes); pasienter med < grad 3 atrieflimmer (a fib) i en periode på minst 6 måneder kan imidlertid meldes inn; grad 3 a fib er symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker), eller ablasjon; pasienter med paroksysmal fib har lov til å melde seg inn
  • Implanterbar cardioverter defibrillator
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV; eller klasse II med en nylig dekompensasjon som krever sykehusinnleggelse eller henvisning til hjertesviktklinikk innen 4 uker før screening), hjerteinfarkt og/eller revaskularisering (f.eks. koronararterie) bypassgraft, stent) innen 6 måneder etter første dose av studiemedikamentet
  • Pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som har hatt akutt koronarsyndrom (ACS), hjerteinfarkt (MI) og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer, kan registreres
  • Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågående)
  • Pulmonal hypertensjon
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall >= 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi
• Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), interstitiell lungesykdom og lungefibrose
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som kan, i etterforskerens mening, potensielt forstyrre gjennomføringen av studieprosedyrer
• Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter innen 14 dager før den første dosen av et studielegemiddel
• Pasienter som mottar andre undersøkelses- eller kommersielle midler eller terapier administrert med den hensikt å behandle deres malignitet innen 14 dager etter første mottak av studiemedikamentet med unntak av: hydroksyurea (HU) hos pasienter som trenger å fortsette med dette middelet for å opprettholde WBC-tellingen =< 50 000/mm^3
• Aktiv ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom, slik som alvorlig lungebetennelse, meningitt, septikemi eller meticillinresistent Staphylococcus aureus-infeksjon
• Større kirurgi innen 14 dager før den første dosen av et studiemedisin eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før randomisering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom; pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått reseksjon
• Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft
• Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse
• Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS).
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivt

• Kjent hepatitt B overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon

  • Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i sammenheng med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en uoppdagelig hepatitt B-viral belastning
• Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling innen 14 dager før den første dosen av et hvilket som helst studielegemiddel, bortsett fra hydroksyurea
• Behandling med klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet; klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer er ikke tillatt under denne studien
• Pasienter som nekter å potensielt motta blodprodukter og/eller har overfølsomhet for blodprodukter
• Pasienter med en historie med allergiske eller toksiske reaksjoner tilskrevet cytarabin eller en historie med allergiske reaksjoner på komponenter i det formulerte produktet
• Pasienter med en historie med allergiske eller toksiske reaksjoner tilskrevet antracykliner eller en historie med allergiske reaksjoner på komponenter i det formulerte produktet
• Pasienter som tidligere har hatt kjemoterapi for AML
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet (hvis aktuelt)
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)