Pevonedistat, citarabina e idarubicina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile, acconsentire a praticare 1 metodo altamente efficace e 1 ulteriore (barriera) di contraccezione, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (donne e uomini i preservativi non devono essere usati insieme), o
  • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [p. es., il calendario, l'ovulazione, i metodi sintotermici, postovulazione], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili)

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi di postovulazione per la partner femminile] sospensione, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e/o altro performance status 0-2
• Sopravvivenza attesa > 3 mesi dall'arruolamento nello studio
• Entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio: albumina > 2,7 g/dL
• Entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio: bilirubina totale < limite superiore della norma (ULN)
• Entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 x ULN
• Entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio: clearance della creatinina > 50 ml/min
• Entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio: emoglobina > 8 g/dL (precedente trasfusione di globuli rossi [RBC] consentita); i pazienti possono essere trasfusi per raggiungere questo valore; è consentito un aumento della bilirubina indiretta dovuto all'emolisi post-trasfusionale

• Pazienti con LMA non trattata in precedenza (ad eccezione della leucemia promielocitica acuta [APL]) che presentano almeno uno dei seguenti:

  • Caratteristiche genetiche avverse secondo le linee guida European Leukemia Net
  • AML correlata al trattamento o AML con sindrome mielodisplastica antecedente (MDS); (sono idonei i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con agenti ipometilanti per MDS e che ora si sono trasformati in AML)
  • Hanno più di 55 anni e sono considerati idonei per la chemioterapia
  • Pazienti con AML con cambiamenti correlati a MDS
• I pazienti devono essere considerati candidati al trattamento chemioterapico intensivo con dosi standard di citarabina e regime di antracicline (regime?7+3?)
• Conta dei globuli bianchi (WBC) < 50.000/uL prima della somministrazione di pevonedistat il giorno 1 del ciclo 1; Nota: l'idrossiurea può essere utilizzata per controllare il livello della conta dei blasti leucemici circolanti a non inferiore a 10.000/uL durante lo studio

Criteri di esclusione:

• Malattia cardiopolmonare nota definita come una delle seguenti:

  • Ipertensione incontrollata (ossia, pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg)
  • Cardiomiopatia o anamnesi di cardiopatia ischemica
  • Aritmia (p. es., storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta); tuttavia, i pazienti con fibrillazione atriale < grado 3 (fib) per un periodo di almeno 6 mesi possono arruolarsi; grado 3 una fibrillazione atriale è sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico, o controllata con dispositivo (ad esempio, pacemaker) o ablazione; i pazienti con fibrillazione atriale parossistica possono iscriversi
  • Defibrillatore cardioverter impiantabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]; o classe II con uno scompenso recente che richiede l'ospedalizzazione o l'invio a una clinica per l'insufficienza cardiaca entro 4 settimane prima dello screening), infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione (p. innesto di bypass, stent) entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
  • I pazienti con cardiopatia ischemica che hanno avuto sindrome coronarica acuta (SCA), infarto del miocardio (MI) e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci possono iscriversi
  • Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso)
  • Ipertensione polmonare
• Intervallo QT (QTc) corretto in frequenza prolungato >= 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi
• Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) da moderata a grave nota, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, secondo l'investigatore parere, interferire potenzialmente con il completamento delle procedure di studio
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio
• Pazienti che ricevono altri agenti o terapie sperimentali o commerciali somministrati con l'intenzione di trattare la loro neoplasia entro 14 giorni dalla prima assunzione del farmaco in studio ad eccezione di: idrossiurea (HU) nei pazienti che devono continuare questo agente per mantenere la conta leucocitaria =< 50.000/mm^3
• Infezione attiva incontrollata o malattia infettiva grave, come polmonite grave, meningite, setticemia o infezione da stafilococco aureo resistente alla meticillina
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua; i pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione
• Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro
• Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Sieropositivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto

• Sieropositivo all'antigene di superficie dell'epatite B noto o infezione da epatite C attiva nota o sospetta

  • Nota: i pazienti che hanno isolato l'anticorpo centrale dell'epatite B positivo (cioè, nel contesto di antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile
• Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente
• Terapia antineoplastica sistemica o radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio, ad eccezione dell'idrossiurea
• Trattamento con induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; durante questo studio non sono ammessi induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi
• Pazienti che rifiutano di ricevere potenzialmente emoderivati ​​e/o hanno un'ipersensibilità agli emoderivati
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche o tossiche attribuite alla citarabina o con anamnesi di reazioni allergiche ai componenti del prodotto formulato
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche o tossiche attribuite alle antracicline o con anamnesi di reazioni allergiche ai componenti del prodotto formulato
• Pazienti che hanno avuto una precedente chemioterapia per AML
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Pazienti di sesso femminile che allattano e allattano o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco in studio (se applicabile)
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio