Pevonedistat, cytarabin a idarubicin v léčbě pacientů s akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlaste s praktikováním 1 vysoce účinné metody a 1 doplňkové (bariérové) antikoncepce, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženský i mužský kondomy by se neměly používat společně), popř
  • Souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce)

• Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), nebo
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a/nebo jiný výkonnostní stav 0-2
• Očekávané přežití > 3 měsíce od zařazení do studie
• Do 3 dnů před první dávkou studovaného léku: albumin > 2,7 g/dl
• Do 3 dnů před první dávkou studovaného léku: celkový bilirubin < horní hranice normálu (ULN)
• Do 3 dnů před první dávkou studovaného léku: alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x ULN
• Do 3 dnů před první dávkou studovaného léku: clearance kreatininu > 50 ml/min
• Během 3 dnů před první dávkou studovaného léku: hemoglobin > 8 g/dl (předchozí transfuze červených krvinek [RBC] povolena); pacientům může být k dosažení této hodnoty podána transfuze; zvýšený nepřímý bilirubin v důsledku posttransfuzní hemolýzy je povolen

• Pacienti s dříve neléčenou AML (kromě akutní promyelocytární leukémie [APL]), kteří mají alespoň jeden z následujících stavů:

  • Nežádoucí genetické rysy podle pokynů European Leukemia Net
  • AML související s léčbou nebo AML s předchozím myelodysplastickým syndromem (MDS); (vhodný je pacient, který byl léčen hypomethylačními činidly pro MDS a nyní se transformoval na AML)
  • Jsou starší 55 let a jsou považováni za způsobilé pro chemoterapii
  • Pacienti s AML se změnami souvisejícími s MDS
• Pacienti musí být považováni za kandidáty pro intenzivní chemoterapeutickou léčbu standardními dávkami cytarabinu a antracyklinového režimu (režim ~7+3?)
• počet bílých krvinek (WBC) < 50 000/ul před podáním pevonedistatu v cyklu 1 den 1; Poznámka: Hydroxymočovina může být použita ke kontrole úrovně počtu cirkulujících leukemických blastů, aby během studie nebyla nižší než 10 000/ul

Kritéria vyloučení:

• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako jedno z následujících:

  • Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg)
  • Kardiomyopatie nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze
  • Arytmie (např. polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes v anamnéze); mohou však být zařazeni pacienti s fibrilací síní < 3. stupně (a fib) po dobu alespoň 6 měsíců; stupeň 3 a fib je symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný zařízením (např. kardiostimulátorem) nebo ablací; pacienti s paroxysmálním fib se mohou zapsat
  • Implantovatelný kardioverter defibrilátor
  • Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV podle New York Heart Association [NYHA]; nebo třída II s nedávnou dekompenzací vyžadující hospitalizaci nebo odeslání na kliniku srdečního selhání do 4 týdnů před screeningem), infarkt myokardu a/nebo revaskularizace (např. koronární tepna bypassový štěp, stent) do 6 měsíců od první dávky studovaného léku
  • Mohou se zapsat pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, kteří měli akutní koronární syndrom (AKS), infarkt myokardu (MI) a/nebo revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků
  • Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající)
  • Plicní Hypertenze
• Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence >= 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie
• Známá středně těžká až těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza
• Jakékoli vážné zdravotní nebo psychiatrické onemocnění, které by mohlo u vyšetřovatele názor, potenciálně zasahovat do dokončení studijních postupů
• Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné výzkumné nebo komerční látky nebo terapie podávané se záměrem léčit jejich malignitu do 14 dnů od prvního podání studovaného léku, s výjimkou: hydroxymočoviny (HU) u pacientů, kteří potřebují pokračovat v podávání této látky, aby si udrželi počet bílých krvinek =< 50 000/mm^3
• Aktivní nekontrolovaná infekce nebo závažné infekční onemocnění, jako je těžká pneumonie, meningitida, septikémie nebo infekce Staphylococcus aureus rezistentní na meticilin
• Velká operace během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku nebo plánovaná operace během období studie
• Diagnóza nebo léčba pro jinou malignitu během 2 let před randomizací nebo dříve diagnostikovaná jiná malignita a mají jakékoli známky reziduální choroby; pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili resekci
• Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení
• Známé postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Známý séropozitivní virus lidské imunodeficience (HIV).

• Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C

  • Poznámka: pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. v případě negativního povrchového antigenu hepatitidy B a negativní povrchové protilátky hepatitidy B), musí mít nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy B
• Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater
• Systémová antineoplastická léčba nebo radioterapie během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku, s výjimkou hydroxymočoviny
• Léčba klinicky významnými induktory metabolických enzymů během 14 dnů před první dávkou studovaného léku; klinicky významné induktory metabolických enzymů nejsou během této studie povoleny
• Pacienti, kteří odmítají potenciálně přijímat krevní produkty a/nebo mají přecitlivělost na krevní produkty
• Pacienti s anamnézou alergických nebo toxických reakcí připisovaných cytarabinu nebo anamnézou alergických reakcí na složky formulovaného přípravku
• Pacienti s anamnézou alergických nebo toxických reakcí připisovaných antracyklinům nebo s anamnézou alergických reakcí na složky formulovaného přípravku
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí chemoterapii pro AML
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Pacientky, které kojící a kojící ženy, nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči v den 1 před první dávkou studovaného léku (pokud je to relevantní)
• Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)