Pevonedistat, citarabina e idarubicina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo adicional (barrera), al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (femeninos y masculinos). los condones no deben usarse juntos), o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; (la abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables)

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y/u otro estado funcional 0-2
• Supervivencia esperada > 3 meses desde la inscripción en el estudio
• En los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: albúmina > 2,7 g/dL
• Dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: bilirrubina total <límite superior normal (LSN)
• En los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 x LSN
• Dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: aclaramiento de creatinina > 50 ml/min
• Dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: hemoglobina > 8 g/dL (transfusión previa de glóbulos rojos [RBC] permitida); los pacientes pueden recibir transfusiones para lograr este valor; Se permite la bilirrubina indirecta elevada debido a la hemólisis posterior a la transfusión.

• Pacientes con AML sin tratamiento previo (excepto leucemia promielocítica aguda [APL]) que tienen al menos uno de los siguientes:

  • Características genéticas adversas según las directrices de la European Leukemia Net
  • LMA relacionada con el tratamiento o LMA con antecedente de síndrome mielodisplásico (MDS); (los pacientes que han recibido tratamiento con agentes hipometilantes para MDS y ahora se han transformado a AML son elegibles)
  • Tiene más de 55 años y se considera apto para la quimioterapia.
  • Pacientes con AML con cambios relacionados con MDS
• Los pacientes deben ser considerados candidatos para el tratamiento intensivo de quimioterapia con dosis estándar de citarabina y régimen de antraciclinas (?régimen 7+3?)
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 50 000/ul antes de la administración de pevonedistat en el día 1 del ciclo 1; Nota: se puede usar hidroxiurea para controlar el nivel de recuento de células blásticas leucémicas circulantes a no menos de 10 000/uL durante el estudio

Criterio de exclusión:

• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como una de las siguientes:

  • Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg)
  • Miocardiopatía o antecedentes de cardiopatía isquémica
  • Arritmia (p. ej., antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes); sin embargo, los pacientes con fibrilación auricular (una fibrilación auricular) de grado 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse; grado 3 una fibrilación auricular es sintomática y no está completamente controlada médicamente, o se controla con un dispositivo (p. ej., un marcapasos) o ablación; los pacientes con fibrilación auricular paroxística pueden inscribirse
  • Desfibrilador cardioversor implantable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]; o clase II con una descompensación reciente que requiere hospitalización o remisión a una clínica de insuficiencia cardíaca dentro de las 4 semanas previas a la selección), infarto de miocardio y/o revascularización (p. injerto de derivación, stent) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Los pacientes que tenían cardiopatía isquémica que han tenido síndrome coronario agudo (SCA), infarto de miocardio (IM) y/o revascularización más de 6 meses antes de la selección y que no tienen síntomas cardíacos pueden inscribirse
  • Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso)
  • Hipertensión pulmonar
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) >= 500 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% evaluada por ecocardiograma o angiografía con radionúclidos
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pudiera, en opinión del investigador opinión, interferir potencialmente con la finalización de los procedimientos del estudio
• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio
• Pacientes que reciben cualquier otro agente comercial o en investigación o terapias administradas con la intención de tratar su malignidad dentro de los 14 días posteriores a la primera recepción del fármaco del estudio con la excepción de: hidroxiurea (HU) en pacientes que necesitan continuar con este agente para mantener el recuento de leucocitos =< 50.000/mm^3
• Infección activa no controlada o enfermedad infecciosa grave, como neumonía grave, meningitis, septicemia o infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene cualquier evidencia de enfermedad residual; los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a resección
• Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer
• Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico
• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC)
• Seropositivo conocido al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

• Seropositivo conocido al antígeno de superficie de la hepatitis B o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C

  • Nota: los pacientes que tienen anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable
• Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave
• Terapia antineoplásica sistémica o radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio, excepto hidroxiurea
• Tratamiento con inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; los inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos no están permitidos durante este estudio
• Pacientes que se niegan a recibir productos sanguíneos y/o tienen hipersensibilidad a los productos sanguíneos
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas o tóxicas atribuidas a la citarabina o antecedentes de reacciones alérgicas a los componentes del producto formulado
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas o tóxicas atribuidas a las antraciclinas o antecedentes de reacciones alérgicas a los componentes del producto formulado
• Pacientes que han recibido quimioterapia previa para la AML
• Pacientes mujeres que tienen la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Pacientes mujeres que estén amamantando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio (si corresponde)
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio