Pevonedistat, Cytarabin og Idarubicin til behandling af patienter med akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere (barriere) prævention på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kvindelig og mandlig). kondomer bør ikke bruges sammen), eller
  • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermisk, postovulationsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder)

• Mandlige patienter, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus og/eller anden præstationsstatus 0-2
• Forventet overlevelse > 3 måneder fra studieindskrivning
• Inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet: albumin > 2,7 g/dL
• Inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet: total bilirubin < øvre normalgrænse (ULN)
• Inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet: alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN
• Inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet: kreatininclearance > 50 ml/min
• Inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet: hæmoglobin > 8 g/dL (forudgående transfusion af røde blodlegemer [RBC] tilladt); patienter kan blive transfunderet for at opnå denne værdi; forhøjet indirekte bilirubin på grund af hæmolyse efter transfusion er tilladt

• Patienter med tidligere ubehandlet AML (undtagen akut promyelocytisk leukæmi [APL]), som har mindst én af følgende:

  • Uønskede genetiske egenskaber i henhold til retningslinjerne for European Leukemia Net
  • Behandlingsrelateret AML eller AML med forudgående myelodysplastisk syndrom (MDS); (patient, der har modtaget behandling med hypomethylerende midler for MDS og nu er transformeret til AML, er berettiget)
  • Er over 55 år og anses for egnet til kemoterapi
  • Patienter med AML med MDS-relaterede ændringer
• Patienter skal betragtes som kandidater til intensiv kemoterapibehandling med standarddoser af cytarabin og antracyklin (?7+3-kur?)
• Antal hvide blodlegemer (WBC) < 50.000/uL før administration af pevonedistat på cyklus 1 dag 1; Bemærk: hydroxyurinstof kan bruges til at kontrollere niveauet af cirkulerende leukæmi-blastcelleantal til ikke lavere end 10.000/uL under undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• Kendt hjerte-lungesygdom defineret som en af ​​følgende:

  • Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg)
  • Kardiomyopati eller historie med iskæmisk hjertesygdom
  • Arytmi (f.eks. historie med polymorf ventrikulær fibrillering eller torsade de pointes); dog kan patienter med < grad 3 atrieflimren (a fib) i en periode på mindst 6 måneder tilmeldes; grad 3 a fib er symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker) eller ablation; patienter med paroxysmal fib har tilladelse til at tilmelde sig
  • Implanterbar cardioverter defibrillator
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV; eller klasse II med en nylig dekompensation, der kræver hospitalsindlæggelse eller henvisning til en hjertesvigtsklinik inden for 4 uger før screening), myokardieinfarkt og/eller revaskularisering (f.eks. koronararterie bypassgraft, stent) inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom, som har haft akut koronarsyndrom (ACS), myokardieinfarkt (MI) og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmeldes
  • Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende)
  • Pulmonal hypertension
• Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval >= 500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi
• Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), interstitiel lungesygdom og lungefibrose
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der kunne, hos efterforskeren udtalelse, potentielt forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer
• Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel
• Patienter, der modtager andre undersøgelses- eller kommercielle midler eller terapier administreret med den hensigt at behandle deres malignitet inden for 14 dage efter første modtagelse af undersøgelseslægemidlet med undtagelse af: hydroxyurinstof (HU) hos patienter, der skal fortsætte med dette middel for at opretholde antallet af hvide blodlegemer =< 50.000/mm^3
• Aktiv ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom, såsom svær lungebetændelse, meningitis, septikæmi eller methicillinresistent Staphylococcus aureus-infektion
• Større operation inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før randomisering eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom; patienter med ikke-melanom hudkræft eller karcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået resektion
• Livstruende sygdom uden relation til kræft
• Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse
• Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Kendt human immundefektvirus (HIV) seropositiv

• Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion

  • Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-virusbelastning
• Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel, undtagen hydroxyurinstof
• Behandling med klinisk signifikante metaboliske enzyminducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; klinisk signifikante metaboliske enzyminducere er ikke tilladt under denne undersøgelse
• Patienter, der nægter potentielt at modtage blodprodukter og/eller har en overfølsomhed over for blodprodukter
• Patienter med allergiske eller toksiske reaktioner tilskrevet cytarabin eller en historie med allergiske reaktioner på komponenter i det formulerede produkt
• Patienter med allergiske eller toksiske reaktioner tilskrevet antracykliner eller en historie med allergiske reaktioner på komponenter i det formulerede produkt
• Patienter, der tidligere har haft kemoterapi for AML
• Kvindelige patienter, som har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet (hvis relevant)
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.