Pevonedistat, Cytarabin und Idarubicin bei der Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann

• Patientinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche (Barriere) Verhütungsmethode zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (weiblich und männlich). Kondome sollten nicht zusammen verwendet werden), oder
  • Stimmen Sie zu, wahre Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; (regelmäßige Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] Entzug, Spermizide allein und Laktations-Amenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung)

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden) oder
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodischer Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) und/oder anderer Leistungsstatus 0-2
• Erwartetes Überleben > 3 Monate ab Studieneinschluss
• Innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Albumin > 2,7 g/dl
• Innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Gesamtbilirubin < Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x ULN
• Innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
• Innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Hämoglobin > 8 g/dl (vorherige Transfusion roter Blutkörperchen [RBC] erlaubt); Patienten können transfundiert werden, um diesen Wert zu erreichen; Erhöhtes indirektes Bilirubin aufgrund von Hämolyse nach der Transfusion ist zulässig

• Patienten mit zuvor unbehandelter AML (außer akuter Promyelozytenleukämie [APL]), die mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:

  • Unerwünschte genetische Merkmale gemäß den Richtlinien des European Leukemia Net
  • Behandlungsbedingte AML oder AML mit vorangegangenem myelodysplastischem Syndrom (MDS); (Patienten, die eine Behandlung mit hypomethylierenden Mitteln gegen MDS erhalten haben und nun zu AML übergegangen sind, sind geeignet)
  • Sie sind über 55 Jahre alt und gelten als geeignet für eine Chemotherapie
  • Patienten mit AML mit MDS-bedingten Veränderungen
• Die Patienten müssen als Kandidaten für eine intensive Chemotherapiebehandlung mit Standarddosen von Cytarabin und Anthrazyklin betrachtet werden (?7+3-Therapie?).
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 50.000/μl vor der Verabreichung von Pevonedistat an Tag 1 von Zyklus 1; Hinweis: Hydroxyharnstoff kann verwendet werden, um die Zahl der zirkulierenden leukämischen Blastenzellen während der Studie auf nicht weniger als 10.000/μl zu kontrollieren

Ausschlusskriterien:

• Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als eine der folgenden:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg)
  • Kardiomyopathie oder Vorgeschichte einer ischämischen Herzerkrankung
  • Arrhythmie (z. B. Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes); Patienten mit Vorhofflimmern < Grad 3 (a fib) für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten können jedoch aufgenommen werden; Grad 3: Fib ist symptomatisch und unvollständig medizinisch kontrolliert oder mit einem Gerät (z. B. Herzschrittmacher) oder einer Ablation kontrolliert; Patienten mit paroxysmalem Flimmern dürfen aufgenommen werden
  • Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV; oder Klasse II mit kürzlich aufgetretener Dekompensation, die einen Krankenhausaufenthalt oder die Überweisung an eine Klinik für Herzinsuffizienz innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening erfordert), Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation (z Bypass-Graft, Stent) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, akutem Koronarsyndrom (ACS), Myokardinfarkt (MI) und/oder Revaskularisation länger als 6 Monate vor dem Screening und ohne kardiale Symptome können aufgenommen werden
  • Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Valvulopathie (andauernd)
  • Pulmonale Hypertonie
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall >= 500 ms, berechnet gemäß den Richtlinien der Institution
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie
• Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose
• Jede ernsthafte medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die in den Ermittlern sein könnte Meinung, möglicherweise den Abschluss von Studienverfahren beeinträchtigen
• Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments
• Patienten, die andere Prüfpräparate oder kommerzielle Wirkstoffe oder Therapien erhalten, die mit der Absicht verabreicht werden, ihre Malignität innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Einnahme des Studienmedikaments zu behandeln, mit Ausnahme von: Hydroxyharnstoff (HU) bei Patienten, die diesen Wirkstoff fortsetzen müssen, um die WBC-Zahl aufrechtzuerhalten = < 50.000/mm^3
• Aktive unkontrollierte Infektion oder schwere Infektionskrankheit, wie z. B. schwere Lungenentzündung, Meningitis, Septikämie oder Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Infektion
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums
• Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und mit Anzeichen einer Resterkrankung; Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer Resektion unterzogen haben
• Lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs
• Patienten mit unkontrollierter Gerinnungsstörung oder Blutgerinnungsstörung
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Bekannter humaner Immunschwächevirus (HIV) seropositiv

• Bekanntes seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion

  • Hinweis: Patienten, die einen positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (dh bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen
• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung
• Systemische antineoplastische Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines beliebigen Studienmedikaments, außer Hydroxyharnstoff
• Behandlung mit klinisch signifikanten metabolischen Enzyminduktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Klinisch signifikante metabolische Enzyminduktoren sind während dieser Studie nicht erlaubt
• Patienten, die sich weigern, möglicherweise Blutprodukte zu erhalten und/oder eine Überempfindlichkeit gegen Blutprodukte haben
• Patienten mit allergischen oder toxischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die Cytarabin zugeschrieben werden, oder allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte auf Komponenten des formulierten Produkts
• Patienten mit allergischen oder toxischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die Anthracyclinen zugeschrieben werden, oder allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte auf Bestandteile des formulierten Produkts
• Patienten, die zuvor eine Chemotherapie gegen AML erhalten haben
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden
• Patientinnen, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben (falls zutreffend)
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden