Pevonedistat, Cytarabine et Idarubicine dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

• Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • S'ils sont en âge de procréer, acceptez de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 (barrière) de contraception supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (femme et homme les préservatifs ne doivent pas être utilisés ensemble), ou
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; (l'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le sevrage, les spermicides seuls et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine], le sevrage, les spermicides seuls et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et/ou autre statut de performance 0-2
• Survie attendue> 3 mois à compter de l'inscription à l'étude
• Dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : albumine > 2,7 g/dL
• Dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : bilirubine totale < limite supérieure de la normale (LSN)
• Dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x LSN
• Dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : clairance de la créatinine > 50 mL/min
• Dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : hémoglobine > 8 g/dL (transfusion préalable de globules rouges [GR] autorisée) ; les patients peuvent être transfusés pour atteindre cette valeur ; une bilirubine indirecte élevée due à une hémolyse post-transfusionnelle est autorisée

• Patients atteints de LAM non précédemment traitée (à l'exception de la leucémie promyélocytaire aiguë [LAP]) qui présentent au moins l'un des éléments suivants :

  • Caractéristiques génétiques indésirables selon les directives du European Leukemia Net
  • LAM liée au traitement ou LAM avec antécédent de syndrome myélodysplasique (SMD) ; (les patients qui ont reçu un traitement avec des agents hypométhylants pour le SMD et qui sont maintenant transformés en LAM sont éligibles)
  • Sont âgés de plus de 55 ans et considérés aptes à la chimiothérapie
  • Patients atteints de LAM présentant des modifications liées au SMD
• Les patients doivent être considérés comme des candidats à un traitement de chimiothérapie intensive avec des doses standard de cytarabine et d'anthracycline (régime ?7 + 3 ?)
• Nombre de globules blancs (WBC) < 50 000/uL avant l'administration de pevonedistat au cycle 1 jour 1 ; Remarque : l'hydroxyurée peut être utilisée pour contrôler le nombre de cellules blastiques leucémiques circulantes à un niveau non inférieur à 10 000/uL pendant l'étude

Critère d'exclusion:

• Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme l'une des suivantes :

  • Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg)
  • Cardiomyopathie ou antécédent de cardiopathie ischémique
  • Arythmie (p. ex., antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes) ; cependant, les patients atteints de fibrillation auriculaire < grade 3 (fib) pendant une période d'au moins 6 mois peuvent s'inscrire ; grade 3 un fib est symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un appareil (par exemple, un stimulateur cardiaque) ou une ablation ; les patients atteints d'un fib paroxystique sont autorisés à s'inscrire
  • Défibrillateur automatique implantable
  • Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA] ; ou classe II avec une décompensation récente nécessitant une hospitalisation ou une référence à une clinique d'insuffisance cardiaque dans les 4 semaines précédant le dépistage), infarctus du myocarde et/ou revascularisation (p. pontage, stent) dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude
  • Les patients qui ont eu une cardiopathie ischémique qui ont eu un syndrome coronarien aigu (SCA), un infarctus du myocarde (IM) et/ou une revascularisation de plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent pas de symptômes cardiaques peuvent s'inscrire
  • Sténose aortique et/ou mitrale modérée à sévère ou autre valvulopathie (en cours)
  • Hypertension pulmonaire
• Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) >= 500 msec, calculé selon les directives institutionnelles
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide
• Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, selon l'enquêteur opinion, potentiellement interférer avec l'achèvement des procédures d'étude
• Traitement avec tout produit expérimental dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude
• Patients recevant tout autre agent ou traitement expérimental ou commercial administré dans l'intention de traiter leur tumeur maligne dans les 14 jours suivant la première réception du médicament à l'étude, à l'exception de : l'hydroxyurée (HU) chez les patients qui doivent continuer à utiliser cet agent pour maintenir le nombre de globules blancs =< 50 000/mm^3
• Infection active non contrôlée ou maladie infectieuse grave, telle qu'une pneumonie grave, une méningite, une septicémie ou une infection à staphylocoque doré résistant à la méthicilline
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude ou chirurgie programmée pendant la période d'étude
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la randomisation ou ayant déjà reçu un diagnostic d'une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle ; les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection
• Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer
• Patients présentant une coagulopathie non contrôlée ou un trouble hémorragique
• Atteinte connue du système nerveux central (SNC)
• Séropositif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

• Séropositif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C

  • Remarque : les patients qui ont isolé des anticorps de base de l'hépatite B positifs (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable
• Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave
• Traitement antinéoplasique systémique ou radiothérapie dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée
• Traitement avec des inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; les inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs ne sont pas autorisés au cours de cette étude
• Patients qui refusent potentiellement de recevoir des produits sanguins et/ou qui présentent une hypersensibilité aux produits sanguins
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques ou toxiques attribuées à la cytarabine ou des antécédents de réactions allergiques aux composants du produit formulé
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques ou toxiques attribuées aux anthracyclines ou des antécédents de réactions allergiques aux composants du produit formulé
• Patients ayant déjà reçu une chimiothérapie pour la LAM
• Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude
• Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude (le cas échéant)
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude