Pevonedistat, Cytarabin och Idarubicin vid behandling av patienter med akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård

• Kvinnliga patienter som:

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER
  • Om de är i fertil ålder, gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och ytterligare 1 (barriär) preventivmedel, samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kvinna och manlig) kondomer ska inte användas tillsammans), eller
  • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil; (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel)

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs status postvasektomi), som:

  • Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller
  • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus och/eller annan prestationsstatus 0-2
• Förväntad överlevnad > 3 månader från studieinskrivning
• Inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet: albumin > 2,7 g/dL
• Inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet: total bilirubin < övre normalgräns (ULN)
• Inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet: alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 x ULN
• Inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet: kreatininclearance > 50 ml/min
• Inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet: hemoglobin > 8 g/dL (tidigare transfusion av röda blodkroppar [RBC] tillåts); patienter kan få transfusion för att uppnå detta värde; förhöjt indirekt bilirubin på grund av hemolys efter transfusion är tillåtet

• Patienter med tidigare obehandlad AML (förutom akut promyelocytisk leukemi [APL]) som har minst ett av följande:

  • Negativa genetiska egenskaper enligt riktlinjerna för European Leukemia Net
  • Behandlingsrelaterad AML eller AML med antecedent myelodysplastiskt syndrom (MDS); (patient som har fått behandling med hypometylerande medel för MDS och nu har övergått till AML är berättigade)
  • Är över 55 år och anses lämpliga för kemoterapi
  • Patienter med AML med MDS-relaterade förändringar
• Patienter måste betraktas som kandidater för intensiv kemoterapibehandling med standarddoser av cytarabin- och antracyklinregim (?7+3-kur?)
• Antal vita blodkroppar (WBC) < 50 000/uL före administrering av pevonedistat på cykel 1 dag 1; Obs: hydroxiurea kan användas för att kontrollera nivån av cirkulerande leukemiblastceller till inte lägre än 10 000/uL under studien

Exklusions kriterier:

• Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som något av följande:

  • Okontrollerat högt blodtryck (dvs systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg)
  • Kardiomyopati eller historia av ischemisk hjärtsjukdom
  • Arytmi (t.ex. anamnes på polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes); dock kan patienter med < grad 3 förmaksflimmer (en fib) under en period av minst 6 månader registreras; grad 3 a fib är symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrolleras med enhet (t.ex. pacemaker) eller ablation; patienter med paroxysmal fib får skrivas in
  • Implanterbar cardioverter defibrillator
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV; eller klass II med en nyligen genomförd dekompensation som kräver sjukhusvistelse eller remiss till en hjärtsviktsklinik inom 4 veckor före screening), hjärtinfarkt och/eller revaskularisering (t.ex. kranskärl bypassgraft, stent) inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet
  • Patienter som hade ischemisk hjärtsjukdom som har haft akut kranskärlssyndrom (ACS), hjärtinfarkt (MI) och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som saknar hjärtsymtom kan registreras
  • Måttlig till svår aorta- och/eller mitralisstenos eller annan valvulopati (pågår)
  • Pulmonell hypertoni
• Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall >= 500 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi
• Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), interstitiell lungsjukdom och lungfibros
• Någon allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som kan, hos utredaren yttrande, potentiellt störa slutförandet av studieprocedurer
• Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel
• Patienter som får andra prövnings- eller kommersiella medel eller terapier som administreras med avsikt att behandla sin malignitet inom 14 dagar efter första mottagandet av studieläkemedlet med undantag av: hydroxiurea (HU) hos patienter som behöver fortsätta med detta medel för att bibehålla antalet vita blodkroppar =< 50 000/mm^3
• Aktiv okontrollerad infektion eller allvarlig infektionssjukdom, såsom svår lunginflammation, meningit, blodförgiftning eller meticillinresistent Staphylococcus aureus-infektion
• Större operation inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel eller en planerad operation under studieperioden
• Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före randomisering eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom; patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått resektion
• Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer
• Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning
• Känd inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
• Känt humant immunbristvirus (HIV) seropositivt

• Känd hepatit B-ytantigen seropositiv eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion

  • Obs: patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (dvs. i miljön med negativt hepatit B-ytantigen och negativ hepatit B-ytantikropp) måste ha en oupptäckbar hepatit B-virusmängd
• Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålbehandling inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel, förutom hydroxiurea
• Behandling med kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet; kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare är inte tillåtna under denna studie
• Patienter som vägrar att potentiellt få blodprodukter och/eller har en överkänslighet mot blodprodukter
• Patienter med anamnes på allergiska eller toxiska reaktioner tillskrivna cytarabin eller en historia av allergiska reaktioner på komponenterna i den formulerade produkten
• Patienter med anamnes på allergiska eller toxiska reaktioner tillskrivna antracykliner eller en historia av allergiska reaktioner mot komponenter i den formulerade produkten
• Patienter som tidigare har fått kemoterapi mot AML
• Kvinnliga patienter som har för avsikt att donera ägg (ägg) under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningperioden eller ett positivt uringraviditetstest dag 1 före första dosen av studieläkemedlet (om tillämpligt)
• Manliga patienter som har för avsikt att donera spermier under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.