Pevonedistat, Citarabina e Idarubicina no Tratamento de Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda

Critério de inclusão:

• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 1 método altamente eficaz e 1 adicional (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (feminino e masculino preservativos não devem ser usados ​​juntos) ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis)

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos) ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e/ou outro status de desempenho 0-2
• Sobrevida esperada > 3 meses a partir da inscrição no estudo
• Dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo: albumina > 2,7 g/dL
• Dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo: bilirrubina total < limite superior do normal (ULN)
• Dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo: alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 x LSN
• Dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo: depuração de creatinina > 50 mL/min
• Dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo: hemoglobina > 8 g/dL (transfusão prévia de glóbulos vermelhos [RBC] permitida); os pacientes podem ser transfundidos para atingir esse valor; bilirrubina indireta elevada devido à hemólise pós-transfusão é permitida

• Pacientes com LMA não tratada anteriormente (exceto leucemia promielocítica aguda [APL]) que apresentam pelo menos um dos seguintes:

  • Características genéticas adversas de acordo com as diretrizes da European Leukemia Net
  • AML relacionada ao tratamento ou AML com síndrome mielodisplásica (SMD) antecedente; (pacientes que receberam tratamento com agentes hipometilantes para MDS e agora se transformaram em AML são elegíveis)
  • Têm mais de 55 anos e são considerados aptos para quimioterapia
  • Pacientes com LMA com alterações relacionadas à SMD
• Os pacientes devem ser considerados candidatos a tratamento quimioterápico intensivo com doses padrão de citarabina e regime de antraciclina (regime ?7+3?)
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 50.000/uL antes da administração de pevonedistat no ciclo 1 dia 1; Nota: a hidroxiureia pode ser usada para controlar o nível de contagem de células blásticas leucêmicas circulantes para não menos que 10.000/uL durante o estudo

Critério de exclusão:

• Doença cardiopulmonar conhecida definida como uma das seguintes:

  • Pressão alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg)
  • Cardiomiopatia ou história de doença isquêmica do coração
  • Arritmia (por exemplo, história de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes); no entanto, pacientes com fibrilação atrial <grau 3 (uma fib) por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever; grau 3 uma fib é sintomática e incompletamente controlada clinicamente, ou controlada com dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou ablação; pacientes com fibrilação paroxística podem se inscrever
  • Desfibrilador cardioversor implementável
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV; ou classe II com uma descompensação recente que requer hospitalização ou encaminhamento para uma clínica de insuficiência cardíaca dentro de 4 semanas antes da triagem), infarto do miocárdio e/ou revascularização (por exemplo, doença arterial coronariana enxerto de bypass, stent) dentro de 6 meses da primeira dose do medicamento do estudo
  • Pacientes que tiveram doença cardíaca isquêmica que tiveram síndrome coronariana aguda (SCA), infarto do miocárdio (IM) e/ou revascularização mais de 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever
  • Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso)
  • Hipertensão pulmonar
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) >= 500 ms, calculado de acordo com as diretrizes institucionais
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos
• Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave conhecida, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, opinião, potencialmente interferir com a conclusão dos procedimentos do estudo
• Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo
• Pacientes recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou comerciais ou terapias administradas com a intenção de tratar sua malignidade dentro de 14 dias após o primeiro recebimento do medicamento do estudo, com exceção de: hidroxiureia (HU) em pacientes que precisam continuar com este agente para manter a contagem de leucócitos =< 50.000/mm^3
• Infecção ativa não controlada ou doença infecciosa grave, como pneumonia grave, meningite, septicemia ou infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticilina
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual; pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção
• Doença com risco de vida não relacionada ao câncer
• Pacientes com coagulopatia não controlada ou distúrbio hemorrágico
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC)
• Conhecido soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

• Soropositivo conhecido para antígeno de superfície da hepatite B ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C

  • Observação: os pacientes que têm anticorpo nuclear positivo isolado para hepatite B (ou seja, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo de superfície negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B
• Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente
• Terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo, exceto hidroxiureia
• Tratamento com indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo; indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos não são permitidos durante este estudo
• Pacientes que se recusam a potencialmente receber hemoderivados e/ou têm hipersensibilidade a hemoderivados
• Pacientes com histórico de reações alérgicas ou tóxicas atribuídas à citarabina ou histórico de reações alérgicas aos componentes do produto formulado
• Pacientes com histórico de reações alérgicas ou tóxicas atribuídas às antraciclinas ou histórico de reações alérgicas aos componentes do produto formulado
• Pacientes que fizeram quimioterapia prévia para LMA
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo (se aplicável)
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo