Pevonedistat, cytarabine en idarubicine bij de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF
  • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende (barrière) anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel (vrouwelijk en mannelijk). condooms mogen niet samen worden gebruikt), of
  • Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp; (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)

• Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), of
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus en/of andere prestatiestatus 0-2
• Verwachte overleving > 3 maanden na inschrijving in het onderzoek
• Binnen 3 dagen voor de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel: albumine > 2,7 g/dL
• Binnen 3 dagen voor de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel: totaal bilirubine < bovengrens van normaal (ULN)
• Binnen 3 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN
• Binnen 3 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: creatinineklaring > 50 ml/min
• Binnen 3 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: hemoglobine > 8 g/dL (eerdere rode bloedceltransfusie toegestaan); patiënten kunnen een transfusie krijgen om deze waarde te bereiken; verhoogd indirect bilirubine als gevolg van hemolyse na transfusie is toegestaan

• Patiënten met niet eerder behandelde AML (behalve acute promyelocytaire leukemie [APL]) die ten minste een van de volgende symptomen hebben:

  • Nadelige genetische kenmerken volgens de richtlijnen van het European Leukemia Net
  • Behandelingsgerelateerde AML of AML met antecedent myelodysplastisch syndroom (MDS); (patiënten die zijn behandeld met hypomethylerende middelen voor MDS en nu zijn getransformeerd naar AML komen in aanmerking)
  • ouder bent dan 55 jaar en geschikt wordt geacht voor chemotherapie
  • Patiënten met AML met MDS-gerelateerde veranderingen
• Patiënten moeten worden beschouwd als kandidaten voor intensieve chemotherapiebehandeling met standaarddoses van cytarabine en anthracycline (?7+3 regime?)
• Aantal witte bloedcellen (WBC) < 50.000/uL vóór toediening van pevonedistat op cyclus 1 dag 1; Opmerking: hydroxyurea kan worden gebruikt om het aantal circulerende leukemische blastcellen tijdens het onderzoek te regelen tot niet lager dan 10.000/uL

Uitsluitingscriteria:

• Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als een van de volgende:

  • Ongecontroleerde hoge bloeddruk (dwz systolische bloeddruk> 180 mm Hg, diastolische bloeddruk> 95 mm Hg)
  • Cardiomyopathie of voorgeschiedenis van ischemische hartziekte
  • Aritmie (bijv. geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes); patiënten met < graad 3 boezemfibrilleren (a fib) gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen echter worden ingeschreven; graad 3 een fib is symptomatisch en onvolledig medisch onder controle, of onder controle met een apparaat (bijv. Pacemaker) of ablatie; patiënten met paroxismale a fib mogen zich inschrijven
  • Implanteerbare cardioverter-defibrillator
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV; of klasse II met een recente decompensatie waarvoor ziekenhuisopname of verwijzing naar een hartfalenkliniek binnen 4 weken voorafgaand aan de screening nodig was), myocardinfarct en/of revascularisatie (bijv. bypass-transplantaat, stent) binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Patiënten met ischemische hartziekte die acuut coronair syndroom (ACS), myocardinfarct (MI) en/of revascularisatie meer dan 6 maanden vóór de screening hebben gehad en die geen cardiale symptomen hebben, kunnen worden ingeschreven
  • Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisklepstenose of andere valvulopathie (aanhoudend)
  • Pulmonale hypertensie
• Verlengd frequentie-gecorrigeerd QT (QTc)-interval >= 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie
• Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), interstitiële longziekte en longfibrose
• Elke ernstige medische of psychiatrische aandoening die bij de onderzoeker zou kunnen optreden mening, mogelijk de voltooiing van studieprocedures belemmeren
• Behandeling met onderzoeksproducten binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten die andere onderzoeks- of commerciële middelen of therapieën krijgen toegediend met de bedoeling hun maligniteit te behandelen binnen 14 dagen na de eerste ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van: hydroxyurea (HU) bij patiënten die dit middel moeten voortzetten om het leukocytenaantal op peil te houden =< 50.000/mm^3
• Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte, zoals ernstige longontsteking, meningitis, septikemie of methicilline-resistente staphylococcus aureus-infectie
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een studiegeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de studieperiode
• gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór randomisatie of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van residuele ziekte; patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een resectie hebben ondergaan
• Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker
• Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief

• Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeen seropositieve of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie

  • Opmerking: patiënten die positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (dwz in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virusbelasting hebben
• Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis
• Systemische antineoplastische therapie of radiotherapie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel, behalve hydroxyurea
• Behandeling met klinisch significante metabolische enzyminductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; klinisch significante metabolische enzyminductoren zijn tijdens deze studie niet toegestaan
• Patiënten die mogelijk weigeren bloedproducten te ontvangen en/of overgevoelig zijn voor bloedproducten
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische of toxische reacties toegeschreven aan cytarabine of een voorgeschiedenis van allergische reacties op componenten van het geformuleerde product
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische of toxische reacties toegeschreven aan antracyclines of een voorgeschiedenis van allergische reacties op componenten van het geformuleerde product
• Patiënten die eerder chemotherapie voor AML hebben gehad
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (ova) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (indien van toepassing)
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)