Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Undersøker den laveste terskelen for vaskulære fordeler fra LDL-kolesterolsenkning hos pasienter med stabil CV-sykdom (INTENSITY-HIGH)

22. juli 2021 oppdatert av: Joseph Cheriyan, MD, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Undersøker den laveste terskelen for vaskulære fordeler fra LDL-kolesterolsenkning med en PCSK9 mAb-hemmer (Alirocumab) hos pasienter med stabil kardiovaskulær sykdom (INTENSITET-HØY)

INTENSITY-HIGH-studien tar sikte på å svare på om det er noen grenser for LDL-reduksjon i forhold til fordel for vaskulær helse, og utforsker mekanismene som sekundær forebygging hos pasienter med etablert hjertesykdom kan ha nytte av enda lavere LDL-nivåer. Ved å bruke PCSK9-hemmere som Alirocumab, kan svært lave LDL-kolesterolnivåer som ikke tidligere har vært påvist i statinstudier, oppnås hos pasienter med etablert hjertesykdom i tillegg til intensiv statinbehandling.

Denne forskningen utføres fordi det er uklart hva den laveste terskelen for LDL-kolesterol bør være for å oppnå betydelig reduksjon i CV-risiko hos stabile kardiovaskulære pasienter. Det er ukjent om det er en sann grense for LDL-kolesterol under hvilken det ikke er ytterligere forbedring i endotelfunksjonen hos stabile kardiovaskulære pasienter, og om dette er assosiert med en reduksjon i markører for både systemisk og vaskulær inflammasjon.

Å definere dette kan bidra til å identifisere individer fra den generelle befolkningen som kan ha nytte av mer aggressiv lipidsenkende behandling enn standard statinbehandling når det gjelder CV-sykelighet og dødelighet.

Denne studien vil bli utført på pasienter med stabil kardiovaskulær sykdom, hvor de vil bli randomisert til å motta enten en kombinasjon av Alirocumab og statin, eller Ezetimibe pluss statin. 60 pasienter vil bli rekruttert til denne enkeltsenteret, randomiserte, åpne, parallellgruppe, mekanistiske fysiologiske studien som vil bli utført ved Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust. For å være kvalifisert for opptak til studien, kan noen pasienter måtte gjennomføre en 4 ukers utvaskingsperiode på en passende statinbehandling. Den totale studievarigheten for hver deltaker vil være omtrent 14 uker, hvor en serie ikke-invasive vaskulære studier og medisinske bildevurderinger vil bli utført for å observere vaskulær/systemisk inflammasjon og for å vurdere endotelial vaskulær funksjon. Denne studien er finansiert av JP Moulton Veldedig stiftelse.

Studieoversikt

Status

Aktiv, ikke rekrutterende

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

INTENSITY-HIGH-studien søker primært å utforske de fysiologiske mekanismene (hovedsakelig ved bruk av endotelfunksjon og vaskulær avbildning av betennelse) der sekundær forebygging hos pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom kan dra nytte av enda lavere LDL-nivåer ved bruk av PCSK9-behandlinger. Dette vil da legge grunnlaget for potensielle endringer i retningslinjene om hva et "sunt kolesterol"-nivå bør være og målene disse bør oppnå, eller faktisk hvis det er et platå utover som det ikke er noen ytterligere fordel for surrogater av CV-sykdom.

Endotelfunksjonen kan måles i den perifere vaskulaturen på en rekke forskjellige måter, som inkluderer venøs okklusjonspletysmografi med intraarteriell infusjon av acetylkolin, iskemistrømmediert endotelavhengig dilatasjon (FMD) av arterien brachialis, reaktiv hyperemi perifer arteriell tonometry. (RH-PAT) og andre. En venøs pletysmografimåling av underarmens blodstrøm til intraarteriell acetylkolininfusjon er den mest sensitive og direkte målingen av endotelfrigjøring av nitrogenoksider, men er mer invasiv enn andre teknikker. FMD er ikke-invasiv og måler endringer i arterien brachialis til iskemi. Det er anerkjent at mens FMD har en større koeffisientvariasjon og er mer avhengig av teknikere, er den mer pasientvennlig ved at den er av kortere varighet prosedyremessig, er ikke-invasiv og kan repeteres over en kort periode; derfor har vi brukt denne teknikken i denne studien for å forbedre sjansene for pasientens aksept. RH-PAT er en alternativ ikke-invasiv vurdering som måler volumendringer ved fingertuppen (et surrogat av reaktiv hyperemi), er enkel å implementere og er ikke operatøravhengig. Imidlertid er det ennå ikke godt validert. Derfor er strømningsmediert dilatasjon valgt for denne studien.

Metabolisk aktive inflammatoriske celler utnytter mer glukose enn ikke-aktiverte celler, og graden av metabolsk aktivitet kan måles ved hjelp av 18-fluordeoksyglukose positron emisjonstomografi/computertomografi (FDG-PET/CT). Cellulært FDG-opptak er stort sett irreversibelt og korrelerer med glukosebruk og makrofagtall i både tumorceller og aterosklerotiske plakk [38, 39]. FDG PET-avbildning har blitt brukt med suksess for å bestemme skyldige plakk ansvarlig for TIA og hjerneslag [4042]. Signalet har også vist seg å være responsivt for terapi, med klare reduksjoner i FDG-opptak notert i både mennesker og dyremodeller av aterosklerose [43, 44]. I tillegg er det helt nylig vist at FDG-PET/CT er en pålitelig teknikk for å vurdere endringer i plakkstruktur med god reproduserbarhet [40]. Til sammen antyder disse funnene en rolle for FDG PET/CT-avbildning i vurderingen av det antiinflammatoriske potensialet til nye forbindelser som PCSK9-terapier.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

60

Fase

  • Ikke aktuelt

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Storbritannia
    • Cambridgeshire
      • Cambridge, Cambridgeshire, Storbritannia, CB2 0QQ
        • Addenbrooke's Hospital

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

40 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter med høyrisiko CVD med LDL-kolesterol ≤ 4,0 mmol* ELLER pasienter med svært høy risiko CVD med LDL-kolesterol ≤3,5 mmol/l**
  • Mannlige eller kvinnelige pasienter over 40 år inkludert ved screening, med kroppsvekt ≥ 45 kg og BMI ≥ 18 - ≤ 40 kg/m2
  • Palpabel brachial arteriell puls, i henhold til vurdering av studieteamet
  • Anamnese med stabil CV-sykdom, definert som tidligere hjerteinfarkt (STEMI eller NSTEMI), angioplastikk, dokumentert CAD (Stressekko, CT koronar angiografi eller invasiv angiografi), slag, TIA eller perifer vaskulær sykdom uten en nylig hendelse de siste 6 månedene ( dvs. akutt koronarsyndrom, ustabil angina, CABG, PCI, hjerneslag, MI, karotis endarterektomi)
  • Stabil "egnet statinbehandling" over de siste 6 ukene som definert av en "statinekvivalent" av Simvastatin 80mg od, Rosuvastatin 20mg/40mg od eller Atorvastatin 40/80mg od. Hvis ikke på stabil statinbehandling, en vilje til å starte statinbehandling eller, hvis allerede på statinbehandling, en vilje til å øke statinbehandlingen for å passe til den "statinkvivalente" dosen som kreves i studien (som åpen behandling) under innkjøringsperioden
  • Pasienter som ikke tar Ezetimibe, eller, hvis de er på Ezetimibe, villige til å bli vasket ut før randomisering

Høy risiko er definert som en historie med noe av følgende: akutt koronarsyndrom (som hjerteinfarkt eller ustabil angina som krever sykehusinnleggelse), koronar eller andre arterielle revaskulariseringsprosedyrer, kronisk hjertesykdom, iskemisk slag, perifer arteriell sykdom.

Svært høy risiko er definert som tilbakevendende kardiovaskulære hendelser eller kardiovaskulære hendelser i mer enn 1 vaskulær seng (det vil si polyvaskulær sykdom).

Ekskluderingskriterier:

  • Ukontrollert hypertensjon BP > 180/110 mmHg ved gjentatte målinger
  • Fastende hypertriglyseridemi med fastende TG>10 mmol/L ved screening
  • Graviditet eller kombinert p-pille eller hormonbehandling eller fertilitet
  • Enhver samtidig tilstand som, etter etterforskerens skjønn, kan påvirke deltakerens evne til å fullføre studien
  • Enhver kjent følsomhet overfor Alirocumab eller monoklonale antistoffer
  • Pasienter med overfølsomhetsreaksjoner i anamnesen på noen av studiemedikamentene
  • Anamnese med signifikante LFT (3xULN ALT eller ASAT-økning) ved tidligere statinbehandling
  • Anamnese med tidligere myositt assosiert med statinbehandling (dvs. myalgi eller asymptomatisk CK-økning > 5 x ULN)
  • Type 1 eller Type 2 diabetes, som er insulinavhengig eller på oral hypoglykemi/diett med HbA1c (DCCT) > 8 % (ELLER HbA1c (IFCC) > 64 mmol/mol) ved screening. Vennligst merk: fastende glukose skal kontrolleres igjen ved første FDG-PET/CT-skanning, og hvis glukose > 11mol/L ved det besøket, vil pasienter bli ekskludert fra studien
  • Anamnese med akutt CV-hendelse innen 6 måneder før screeningsperioden
  • Revmatoid artritt, bindevevssykdommer og andre tilstander som er kjent for å være assosiert med aktiv kronisk betennelse (f. Inflammatorisk tarmsykdom)
  • Ubehandlet hypotyreose, kjent autoimmun myositt
  • Pasienter med CKD (definert som eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ved baseline vil bli ekskludert fra studien
  • Deltaker i en tidligere forskningsstudie de siste 3 årene som involverte eksponering for betydelig ioniserende stråling (dvs. kumulativ forskningsstråledose > 5 mSv)
  • Anamnese med malignitet i løpet av de siste 5 årene (med unntak av lokalisert karsinom i huden som er resekert for kur)
  • Historie med alkohol-/narkotikamisbruk eller avhengighet innen 6 måneder etter studien, screeningbesøk 1
  • Bruk av systemiske kortikosteroider på tidspunktet for skanning eller en periode på 2 uker før screeningbesøk
  • Manglende evne til å gi informert samtykke
  • En uvilje hos kvinnelige pasienter i fertil alder til å bruke en effektiv form for prevensjon (se pkt. 12.2.3)
  • Behandling med medisiner som resulterer i betydelige medisin-til-legemiddel-interaksjoner med studiemedisiner. Tilordning til et spesifikt statin vil være tillatt før randomisering fra sak til sak avhengig av interaksjoner med samtidig medisinering

Inkluderings-/eksklusjonskriterier for INTENSITY-HIGH PET/MR-delstudie (valgfritt)

  • Pasienten oppfyller inkluderings-/eksklusjonskriterier for INTENSITET HØY
  • Pasienter som oppfyller kravene til det lokale bildebehandlingssenteret for å bli skannet i PET/MR-maskinen vil bli registrert
  • Pasienten er villig til å samtykke til å delta i delstudien

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Grunnvitenskap
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Alirocumab behandlingsarm
30 pasienter med stabil kardiovaskulær sykdom for å få Alirocumab 150 mg og foreskrevet en av følgende: Atorvastatin 40mg/80mg eller Simvastatin 80mg eller Rosuvastatin 20mg/40mg. Dosering og dispensering skal utføres ved V3, V4, V5 og V6.
Legemiddel: Alirocumab 150 MG/ML
Dosering utføres ved subkutan injeksjon på klinikken
Andre navn:
  • Praluent
Legemiddel: Atorvastatin 40 mg tablett
Pasienter vil bli bedt om å ta en gang daglig om natten. Atorvastatin vil være det foretrukne statinalternativet for de med eGFR < 60 ml/min/1,73m2. Pasienten kan bli pålagt å fullføre en 4 ukers innkjøringsperiode på et statin før han går inn i studien (avhengig av kvalifisering)
Legemiddel: Atorvastatin 80 mg tablett
Pasienter vil bli bedt om å ta en gang daglig om natten. Atorvastatin vil være det foretrukne statinalternativet for de med eGFR < 60 ml/min/1,73m2. Pasienten kan bli pålagt å fullføre en 4 ukers innkjøringsperiode på et statin før han går inn i studien (avhengig av kvalifisering)
Legemiddel: Rosuvastatin 20 mg tablett
Pasienter vil bli bedt om å ta en gang daglig om natten. Rosuvastatin skal kun foreskrives dersom atorvastatin og simvastatin ikke tidligere tolereres. Pasienten kan bli pålagt å fullføre en 4 ukers innkjøringsperiode på et statin før han går inn i studien (avhengig av kvalifisering)
Andre navn:
  • Crestor
Legemiddel: Rosuvastatin 40 mg tablett
Pasienter vil bli bedt om å ta en gang daglig om natten. Rosuvastatin skal kun foreskrives dersom atorvastatin og simvastatin ikke tidligere tolereres. Pasienten kan bli pålagt å fullføre en 4 ukers innkjøringsperiode på et statin før han går inn i studien (avhengig av kvalifisering)
Andre navn:
  • Crestor
Legemiddel: Simvastatin 80mg
Pasienter vil bli bedt om å ta en gang daglig om natten. Pasienten kan bli pålagt å fullføre en 4 ukers innkjøringsperiode på et statin før han går inn i studien (avhengig av kvalifisering)
Aktiv komparator: Komparator behandlingsarm
30 pasienter med stabil kardiovaskulær sykdom skal få Ezetimibe 10 mg og foreskrevet ett av følgende: Atorvastatin 40 mg/80 mg eller Simvastatin 80 mg eller Rosuvastatin 20 mg/40 mg. Dosering og dispensering skal utføres ved V3, V4, V5 og V6.
Legemiddel: Atorvastatin 40 mg tablett
Pasienter vil bli bedt om å ta en gang daglig om natten. Atorvastatin vil være det foretrukne statinalternativet for de med eGFR < 60 ml/min/1,73m2. Pasienten kan bli pålagt å fullføre en 4 ukers innkjøringsperiode på et statin før han går inn i studien (avhengig av kvalifisering)
Legemiddel: Atorvastatin 80 mg tablett
Pasienter vil bli bedt om å ta en gang daglig om natten. Atorvastatin vil være det foretrukne statinalternativet for de med eGFR < 60 ml/min/1,73m2. Pasienten kan bli pålagt å fullføre en 4 ukers innkjøringsperiode på et statin før han går inn i studien (avhengig av kvalifisering)
Legemiddel: Rosuvastatin 20 mg tablett
Pasienter vil bli bedt om å ta en gang daglig om natten. Rosuvastatin skal kun foreskrives dersom atorvastatin og simvastatin ikke tidligere tolereres. Pasienten kan bli pålagt å fullføre en 4 ukers innkjøringsperiode på et statin før han går inn i studien (avhengig av kvalifisering)
Andre navn:
  • Crestor
Legemiddel: Rosuvastatin 40 mg tablett
Pasienter vil bli bedt om å ta en gang daglig om natten. Rosuvastatin skal kun foreskrives dersom atorvastatin og simvastatin ikke tidligere tolereres. Pasienten kan bli pålagt å fullføre en 4 ukers innkjøringsperiode på et statin før han går inn i studien (avhengig av kvalifisering)
Andre navn:
  • Crestor
Legemiddel: Simvastatin 80mg
Pasienter vil bli bedt om å ta en gang daglig om natten. Pasienten kan bli pålagt å fullføre en 4 ukers innkjøringsperiode på et statin før han går inn i studien (avhengig av kvalifisering)
Legemiddel: Ezetimibe 10 mg tablett
Pasienter vil bli bedt om å ta en gang daglig om natten.
Andre navn:
  • Ezetrol

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Vaskulær betennelse (Standard Opptaksverdi) - Halspulsåren
Tidsramme: 8 uker
Endring i vaskulær betennelse i halspulsåren mellom behandlingsregimene for Alirocumab og Ezetimib (Vaskulær betennelse vil kvantifiseres ved å beregne standard opptaksverdi [SUV])
8 uker
Vaskulær betennelse (Tissue to Background Ratio TBR) - Halspulsåren
Tidsramme: 8 uker
Endring i vaskulær betennelse i halspulsåren mellom behandlingsregimene for Alirocumab og Ezetimibe (Vaskulær betennelse vil kvantifiseres ved å beregne vev til bakgrunnsforhold [TBR])
8 uker
Vaskulær betennelse (Standard Uptake Value) - Aortaarterie
Tidsramme: 8 uker
Endring i vaskulær betennelse i aortaarterien mellom behandlingsregimene for Alirocumab og Ezetimibe (Vaskulær betennelse vil kvantifiseres ved å beregne standard opptaksverdi [SUV])
8 uker
Vaskulær betennelse (Tissue to Background Ratio TBR) - Aortaarterie
Tidsramme: 8 uker
Endring i vaskulær betennelse i aortaarterien mellom behandlingsregimene for Alirocumab og Ezetimibe (Vaskulær betennelse vil kvantifiseres ved å beregne vev til bakgrunnsforhold [TBR])
8 uker

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Endotelavhengig vasodilatasjon (målt ved Flow Mediated Dilatation ved bruk av høyoppløselig vaskulær ultralyd)
Tidsramme: 8 uker
Sammenligning av effekten av Alirocumab eller Ezetimibe behandlingsregimer på Flow Mediated Dilatation (et surrogat av endotelavhengig vasodilatasjon)
8 uker
Endotel-uavhengig vasodilatasjon (målt ved Flow Mediated Dilatation ved bruk av høyoppløselig vaskulær ultralyd)
Tidsramme: 8 uker
Sammenligning av effekten av Alirocumab- eller Ezetimib-behandlingsregimer på sublingual glyceryltrinitrat (GTN) respons på Flow Mediated Dilatation (et surrogat av endotel-uavhengig vasodilatasjon)
8 uker
Augmentation index (en indikator på arteriell stivhet)
Tidsramme: 8 uker
Endring i Augmentation Index mellom besøk og mellom Alirocumab eller Ezetimibe behandlingsregimer
8 uker
Pulsbølgehastighet
Tidsramme: 8 uker
Endring i aortapulsbølgehastighet mellom besøk og mellom behandlingsregimer med Alirocumab eller Ezetimibe
8 uker
Carotis IMT
Tidsramme: 8 uker
Endring i carotis IMT mellom besøk og mellom Alirocumab eller Ezetimibe behandlingsregimer
8 uker
Systemisk betennelse (målt ved lipidprofil)
Tidsramme: 8 uker
Endring i systemisk betennelse (målt ved lipidprofil) mellom besøk og mellom behandlingsregimer med Alirocumab eller Ezetimibe
8 uker
Systemisk betennelse (målt med hsCRP)
Tidsramme: 8 uker
Endring i systemisk betennelse (målt ved hsCRP) mellom besøk og mellom behandlingsregimer med Alirocumab eller Ezetimibe
8 uker
Systemisk betennelse (målt ved MMP9)
Tidsramme: 8 uker
Endring i systemisk betennelse (målt ved MMP9) mellom besøk og mellom behandlingsregimer med Alirocumab eller Ezetimibe
8 uker
Systemisk betennelse (målt ved IL2)
Tidsramme: 8 uker
Endring i systemisk betennelse (målt ved IL2) mellom besøk og mellom behandlingsregimer med Alirocumab eller Ezetimibe
8 uker
Systemisk betennelse (målt ved IL6)
Tidsramme: 8 uker
Endring i systemisk betennelse (målt ved IL6) mellom besøk og mellom behandlingsregimer med Alirocumab eller Ezetimibe
8 uker
Systemisk betennelse (målt ved oxLDL-lipidsubfraksjoner)
Tidsramme: 8 uker
Endring i systemisk betennelse (målt ved oxLDL-lipidsubfraksjoner) mellom besøk og mellom behandlingsregimer for Alirocumab eller Ezetimib
8 uker

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Samarbeidspartnere

University of Cambridge

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Joseph Cheriyan, MBChB, FRCP, MA, Cambridge University Hospitals NHS Trust
  • Hovedetterforsker: Michalis Kostapanos, MD, PhD, FRSPH, Cambridge University Hospitals NHS Trust

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

30. november 2017

Primær fullføring (Faktiske)

30. september 2019

Studiet fullført (Forventet)

30. november 2023

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

6. oktober 2017

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

21. november 2017

Først lagt ut (Faktiske)

28. november 2017

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

23. juli 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

22. juli 2021

Sist bekreftet

1. juli 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • INTENSITY-HIGH

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

Nei

IPD-planbeskrivelse

Kun den minste nødvendig identifiserbare deltakerinformasjonen (navn og kontaktinformasjon) vil bli gitt til forskerteamet med det formål å arrangere studiebesøk og fullføre prosessen med informert samtykke. Alt delegert forskningspersonell som er ansvarlig for å gjennomføre dataene/statistiske analyser vil kun analysere data som er anonymisert av pasientidentifiserbare data.

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere