Investigación del umbral más bajo de los beneficios vasculares de la reducción del colesterol LDL en pacientes con enfermedad cardiovascular estable (INTENSITY-HIGH)
Investigación del umbral más bajo de beneficios vasculares de la reducción del colesterol LDL con un inhibidor de mAb PCSK9 (alirocumab) en pacientes con enfermedad cardiovascular estable (INTENSIDAD ALTA)
El estudio INTENSITY-HIGH tiene como objetivo responder si existen límites para la reducción de LDL en relación con el beneficio de la salud vascular, explorando los mecanismos por los cuales la prevención secundaria en pacientes con enfermedad cardíaca establecida puede beneficiarse de niveles de LDL aún más bajos. Mediante el uso de inhibidores de PCSK9 como Alirocumab, se pueden lograr niveles de colesterol LDL muy bajos que no se habían encontrado previamente en ensayos con estatinas en pacientes con enfermedad cardíaca establecida además del tratamiento intensivo con estatinas.
Esta investigación se lleva a cabo porque no está claro cuál debe ser el umbral más bajo de colesterol LDL para lograr reducciones significativas del riesgo CV en pacientes cardiovasculares estables. Se desconoce si existe un límite real de colesterol LDL por debajo del cual no hay mejoría adicional en la función endotelial en pacientes cardiovasculares estables y si esto se asocia con una reducción en los marcadores de inflamación sistémica y vascular.
Definir esto puede ayudar a identificar a los individuos de la población general que pueden beneficiarse de un tratamiento hipolipemiante más agresivo que el tratamiento estándar con estatinas en términos de morbilidad y mortalidad CV.
Este estudio se llevará a cabo en pacientes con enfermedad cardiovascular estable, donde serán aleatorizados para recibir una combinación de alirocumab y estatina o ezetimiba más estatina. Se reclutarán 60 pacientes para este estudio fisiológico mecanicista, de grupo paralelo, abierto, aleatorizado, de centro único, que se llevará a cabo en Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust. Para poder participar en el estudio, es posible que algunos pacientes deban completar un período de lavado de 4 semanas con un tratamiento adecuado con estatinas. La duración total del estudio para cada participante será de aproximadamente 14 semanas, donde se llevarán a cabo una serie de estudios vasculares no invasivos y evaluaciones de imágenes médicas para observar la inflamación vascular/sistémica y evaluar la función vascular endotelial. Este estudio está financiado por JP Moulton Fundación caritativa.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El estudio INTENSITY-HIGH busca principalmente explorar los mecanismos fisiológicos (principalmente usando la función endotelial y la imagen vascular de la inflamación) mediante los cuales la prevención secundaria en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida puede beneficiarse de niveles de LDL aún más bajos usando terapias con PCSK9. Esto luego establecerá la base para posibles cambios en las pautas sobre lo que debería ser un nivel de "colesterol saludable" y los objetivos que estos deberían alcanzar, o de hecho, si hay una meseta más allá de la cual no hay más beneficios en los sustitutos de la enfermedad cardiovascular.
La función endotelial se puede medir en la vasculatura periférica de varias maneras diferentes, que incluyen pletismografía de oclusión venosa con infusiones intraarteriales de acetilcolina, dilatación dependiente del endotelio (FMD) mediada por flujo isquémico de la arteria braquial, hiperemia reactiva, tonometría arterial periférica (RH-PAT) y otros. Una medida de pletismografía venosa del flujo sanguíneo del antebrazo a la infusión de acetilcolina intraarterial es la medida más sensible y directa de la liberación de óxidos nítricos en el endotelio, pero es más invasiva que otras técnicas. La FMD no es invasiva y mide los cambios en la arteria braquial a la isquemia. Se reconoce que, si bien la FMD tiene un coeficiente de variación mayor y depende más del técnico, es más fácil para el paciente porque es un procedimiento de menor duración, no es invasivo y se puede repetir en un período corto; por lo tanto, hemos empleado esta técnica en este estudio para mejorar las posibilidades de aceptación por parte del paciente. RH-PAT es una evaluación no invasiva alternativa que mide los cambios de volumen en la yema del dedo (un sustituto de la hiperemia reactiva), es fácil de implementar y no depende del operador. Sin embargo, todavía no está bien validado. Por lo tanto, la dilatación mediada por flujo ha sido seleccionada para este estudio.
Las células inflamatorias metabólicamente activas utilizan más glucosa que las células no activadas, y el grado de actividad metabólica se puede medir mediante tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con 18-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET/CT). La captación de FDG celular es en gran medida irreversible y se correlaciona con el uso de glucosa y el número de macrófagos tanto en las células tumorales como en las placas ateroscleróticas [38, 39]. La imagenología PET con FDG se ha utilizado con éxito para determinar las placas responsables del AIT y el accidente cerebrovascular [4042]. También se ha demostrado que la señal responde a la terapia, observándose reducciones claras en la captación de FDG tanto en humanos como en modelos animales de aterosclerosis [43, 44]. Además, muy recientemente, se ha demostrado que la FDG-PET/TC es una técnica fiable para evaluar cambios en la estructura de la placa con buena reproducibilidad [40]. Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren un papel para las imágenes FDG PET/CT en la evaluación del potencial antiinflamatorio de compuestos novedosos como las terapias con PCSK9.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Cambridgeshire
-
Cambridge, Cambridgeshire, Reino Unido, CB2 0QQ
- Addenbrooke's Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con alto riesgo CVD con LDL-colesterol ≤ 4,0mmol* O pacientes con muy alto riesgo CVD con LDL-colesterol ≤3,5mmol/l**
- Pacientes masculinos o femeninos mayores de 40 años inclusive en el momento de la selección, con un peso corporal ≥ 45 kg e IMC ≥ 18 - ≤ 40 kg/m2
- Pulso arterial braquial palpable, según evaluación del equipo de estudio
- Antecedentes de enfermedad CV estable, definida como infarto de miocardio previo (IAMCEST o IAMSEST), angioplastia, EAC documentada (eco de estrés, angiografía coronaria por TC o angiografía invasiva), ictus, AIT o enfermedad vascular periférica sin evento reciente en los últimos 6 meses ( es decir. síndrome coronario agudo, angina inestable, CABG, ICP, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, endarterectomía carotídea)
- 'Terapia adecuada con estatinas' estable durante las últimas 6 semanas según lo definido por un "equivalente de estatina" de Simvastatina 80 mg una vez al día, Rosuvastatina 20 mg/40 mg una vez al día o Atorvastatina 40/80 mg una vez al día. Si no recibe una terapia con estatinas estable, la voluntad de comenzar la terapia con estatinas o, si ya está en terapia con estatinas, la voluntad de aumentar la terapia con estatinas para ajustarse a la dosis "equivalente de estatinas" requerida en el estudio (como terapia abierta) durante el período de preinclusión
- Pacientes que no toman ezetimiba o, si toman ezetimiba, están dispuestos a ser eliminados antes de la aleatorización
El alto riesgo se define como antecedentes de cualquiera de los siguientes: síndrome coronario agudo (como infarto de miocardio o angina inestable que requiere hospitalización), procedimientos de revascularización coronaria u otras arterias, enfermedad cardíaca crónica, accidente cerebrovascular isquémico, enfermedad arterial periférica.
El riesgo muy alto se define como eventos cardiovasculares recurrentes o eventos cardiovasculares en más de 1 lecho vascular (es decir, enfermedad polivascular).
Criterio de exclusión:
- Hipertensión no controlada PA > 180/110 mmHg en mediciones repetidas
- Hipertrigliceridemia en ayunas con TG en ayunas >10 mmol/L en la selección
- Embarazo o píldora anticonceptiva oral combinada o terapia de reemplazo hormonal o capacidad fértil
- Cualquier condición concomitante que, a discreción del investigador, pueda afectar la capacidad del participante para completar el estudio.
- Cualquier sensibilidad conocida a Alirocumab o anticuerpos monoclonales
- Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio
- Antecedentes de LFT significativos (elevación de ALT o AST 3xULN) por tratamiento previo con estatinas
- Antecedentes de miositis previa asociada con el tratamiento con estatinas (es decir, mialgias o elevación asintomática de CK > 5 x LSN)
- Diabetes tipo 1 o tipo 2, que depende de la insulina o hipoglucemiantes orales/dieta con HbA1c (DCCT) > 8 % (OR HbA1c (IFCC) > 64 mmol/mol) en la selección. Tenga en cuenta: la glucosa en ayunas se controlará nuevamente en la primera exploración FDG-PET/CT, y si la glucosa es > 11 mol/L en esa visita, los pacientes serán excluidos del estudio
- Antecedentes de cualquier evento CV agudo dentro de los 6 meses anteriores al período de selección
- Artritis reumatoide, trastornos del tejido conectivo y otras afecciones que se sabe que están asociadas con la inflamación crónica activa (p. Enfermedad inflamatoria intestinal)
- Hipotiroidismo no tratado, miositis autoinmune conocida
- Pacientes con ERC (definida como eGFR < 30 ml/min/1,73m2) al inicio será excluido del estudio
- Participante en un estudio de investigación anterior en los últimos 3 años que involucró exposición a radiación ionizante significativa (es decir, dosis de radiación de investigación acumulada > 5 mSv)
- Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años (con la excepción de carcinoma localizado de la piel que se resecó para curar)
- Antecedentes de abuso o dependencia de alcohol/drogas en los 6 meses anteriores al estudio, visita de selección 1
- Uso de corticosteroides sistémicos en el momento de la exploración o un período de 2 semanas antes de la visita de selección
- Falta de capacidad para proporcionar consentimiento informado.
- Falta de disposición de las pacientes en edad fértil a utilizar un método anticonceptivo eficaz (ver sección 12.2.3)
- Tratamiento con medicamentos que resultan en interacciones significativas de fármaco a fármaco con los medicamentos del estudio. Se permitirá la asignación a una estatina específica antes de la aleatorización caso por caso dependiendo de las interacciones con los medicamentos concomitantes.
Criterios de inclusión/exclusión para el subestudio PET/RM de INTENSIDAD ALTA (opcional)
- El paciente cumple con los criterios de inclusión/exclusión para INTENSIDAD ALTA
- Se inscribirá al paciente que cumpla con los requisitos del centro de imágenes local para ser escaneado en la máquina PET/MR.
- El paciente está dispuesto a dar su consentimiento para participar en el subestudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo de tratamiento con alirocumab
30 pacientes con enfermedad cardiovascular estable para recibir Alirocumab 150 mg y se les recetó uno de los siguientes: Atorvastatina 40 mg/80 mg o Simvastatina 80 mg o Rosuvastatina 20 mg/40 mg.
Dosificación y dispensación a realizar en V3, V4, V5 y V6.
|
Dosificación a realizar por inyección subcutánea en la clínica
Otros nombres:
Se indicará a los pacientes que lo tomen una vez al día por la noche.
La atorvastatina será la opción de estatina preferida para aquellos con eGFR < 60 ml/min/1,73 m2.
Es posible que se requiera que el paciente complete un período de preinclusión de 4 semanas con una estatina antes de ingresar al estudio (según la elegibilidad)
Se indicará a los pacientes que lo tomen una vez al día por la noche.
La atorvastatina será la opción de estatina preferida para aquellos con eGFR < 60 ml/min/1,73 m2.
Es posible que se requiera que el paciente complete un período de preinclusión de 4 semanas con una estatina antes de ingresar al estudio (según la elegibilidad)
Se indicará a los pacientes que lo tomen una vez al día por la noche.
Rosuvastatina solo debe prescribirse si la atorvastatina y la simvastatina no son toleradas previamente.
Es posible que se requiera que el paciente complete un período de preinclusión de 4 semanas con una estatina antes de ingresar al estudio (según la elegibilidad)
Otros nombres:
Se indicará a los pacientes que lo tomen una vez al día por la noche.
Rosuvastatina solo debe prescribirse si la atorvastatina y la simvastatina no son toleradas previamente.
Es posible que se requiera que el paciente complete un período de preinclusión de 4 semanas con una estatina antes de ingresar al estudio (según la elegibilidad)
Otros nombres:
Se indicará a los pacientes que lo tomen una vez al día por la noche.
Es posible que se requiera que el paciente complete un período de preinclusión de 4 semanas con una estatina antes de ingresar al estudio (según la elegibilidad)
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Comparador activo: Brazo de tratamiento del comparador
30 pacientes con enfermedad cardiovascular estable para recibir ezetimiba 10 mg y se les recetó uno de los siguientes: atorvastatina 40 mg/80 mg o simvastatina 80 mg o rosuvastatina 20 mg/40 mg.
Dosificación y dispensación a realizar en V3, V4, V5 y V6.
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Se indicará a los pacientes que lo tomen una vez al día por la noche.
La atorvastatina será la opción de estatina preferida para aquellos con eGFR < 60 ml/min/1,73 m2.
Es posible que se requiera que el paciente complete un período de preinclusión de 4 semanas con una estatina antes de ingresar al estudio (según la elegibilidad)
Se indicará a los pacientes que lo tomen una vez al día por la noche.
La atorvastatina será la opción de estatina preferida para aquellos con eGFR < 60 ml/min/1,73 m2.
Es posible que se requiera que el paciente complete un período de preinclusión de 4 semanas con una estatina antes de ingresar al estudio (según la elegibilidad)
Se indicará a los pacientes que lo tomen una vez al día por la noche.
Rosuvastatina solo debe prescribirse si la atorvastatina y la simvastatina no son toleradas previamente.
Es posible que se requiera que el paciente complete un período de preinclusión de 4 semanas con una estatina antes de ingresar al estudio (según la elegibilidad)
Otros nombres:
Se indicará a los pacientes que lo tomen una vez al día por la noche.
Rosuvastatina solo debe prescribirse si la atorvastatina y la simvastatina no son toleradas previamente.
Es posible que se requiera que el paciente complete un período de preinclusión de 4 semanas con una estatina antes de ingresar al estudio (según la elegibilidad)
Otros nombres:
Se indicará a los pacientes que lo tomen una vez al día por la noche.
Es posible que se requiera que el paciente complete un período de preinclusión de 4 semanas con una estatina antes de ingresar al estudio (según la elegibilidad)
Se indicará a los pacientes que lo tomen una vez al día por la noche.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Inflamación vascular (Valor de captación estándar) - Arteria carótida
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Cambio en la inflamación vascular en la arteria carótida entre los regímenes de tratamiento con alirocumab y ezetimiba (la inflamación vascular se cuantificará calculando el valor de captación estándar [SUV])
|
8 semanas
|
|
Inflamación vascular (Tissue to Background Ratio TBR) - Arteria carótida
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Cambio en la inflamación vascular en la arteria carótida entre los regímenes de tratamiento con alirocumab y ezetimiba (la inflamación vascular se cuantificará calculando la relación entre tejido y fondo [TBR])
|
8 semanas
|
|
Inflamación vascular (Valor de captación estándar) - Arteria aórtica
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Cambio en la inflamación vascular en la arteria aórtica entre los regímenes de tratamiento con alirocumab y ezetimiba (la inflamación vascular se cuantificará calculando el valor de captación estándar [SUV])
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8 semanas
|
|
Inflamación vascular (Tissue to Background Ratio TBR) - Arteria aórtica
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Cambio en la inflamación vascular en la arteria aórtica entre los regímenes de tratamiento con alirocumab y ezetimiba (la inflamación vascular se cuantificará mediante el cálculo de la relación tejido a fondo [TBR])
|
8 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Vasodilatación dependiente del endotelio (medida por dilatación mediada por flujo usando ultrasonido vascular de alta resolución)
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Comparación de los efectos de los regímenes de tratamiento con alirocumab o ezetimiba sobre la dilatación mediada por flujo (un sustituto de la vasodilatación dependiente del endotelio)
|
8 semanas
|
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Vasodilatación independiente del endotelio (medida por dilatación mediada por flujo usando ultrasonido vascular de alta resolución)
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Comparación de los efectos de los regímenes de tratamiento con alirocumab o ezetimiba en la respuesta del trinitrato de glicerilo (GTN) sublingual a la dilatación mediada por flujo (un sustituto de la vasodilatación independiente del endotelio)
|
8 semanas
|
|
Índice de aumento (un indicador de la rigidez arterial)
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Cambio en el índice de aumento entre visitas y entre regímenes de tratamiento con alirocumab o ezetimiba
|
8 semanas
|
|
Velocidad de onda de pulso
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Cambio en la velocidad de onda del pulso aórtico entre visitas y entre regímenes de tratamiento con alirocumab o ezetimiba
|
8 semanas
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|
GIM carotideo
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Cambio en el IMT carotídeo entre visitas y entre regímenes de tratamiento con alirocumab o ezetimiba
|
8 semanas
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|
Inflamación sistémica (medida por el perfil de lípidos)
Periodo de tiempo: 8 semanas
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Cambio en la inflamación sistémica (medida por el perfil de lípidos) entre visitas y entre regímenes de tratamiento con alirocumab o ezetimiba
|
8 semanas
|
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Inflamación sistémica (medida por hsCRP)
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Cambio en la inflamación sistémica (medida por hsCRP) entre visitas y entre regímenes de tratamiento con alirocumab o ezetimiba
|
8 semanas
|
|
Inflamación sistémica (medida por MMP9)
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Cambio en la inflamación sistémica (medida por MMP9) entre visitas y entre regímenes de tratamiento con alirocumab o ezetimiba
|
8 semanas
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Inflamación sistémica (medida por IL2)
Periodo de tiempo: 8 semanas
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Cambio en la inflamación sistémica (medida por IL2) entre visitas y entre regímenes de tratamiento con alirocumab o ezetimiba
|
8 semanas
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|
Inflamación sistémica (medida por IL6)
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Cambio en la inflamación sistémica (medida por IL6) entre visitas y entre regímenes de tratamiento con alirocumab o ezetimiba
|
8 semanas
|
|
Inflamación sistémica (medida por subfracciones de lípidos LDLox)
Periodo de tiempo: 8 semanas
|
Cambio en la inflamación sistémica (medida por subfracciones de lípidos LDLox) entre visitas y entre regímenes de tratamiento con alirocumab o ezetimiba
|
8 semanas
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Joseph Cheriyan, MBChB, FRCP, MA, Cambridge University Hospitals NHS Trust
- Investigador principal: Michalis Kostapanos, MD, PhD, FRSPH, Cambridge University Hospitals NHS Trust
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Vasculares
- Arteriosclerosis
- Enfermedades arteriales oclusivas
- Enfermedades cardiovasculares
- Aterosclerosis
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos
- Agentes Anticolesterolémicos
- Agentes hipolipidémicos
- Agentes reguladores de lípidos
- Inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa
- Atorvastatina
- Rosuvastatina Cálcica
- Simvastatina
- Ezetimiba
Otros números de identificación del estudio
- INTENSITY-HIGH
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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