Исследование нижнего порога пользы для сосудов от снижения уровня холестерина ЛПНП у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием (INTENSITY-HIGH)
ИССЛЕДОВАНИЕ НИЖНЕГО ПОРОГА ПРЕИМУЩЕСТВ для сосудов от снижения уровня холестерина ЛПНП с помощью ингибитора моноклональных антител PCSK9 (алирокумаб) у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием (ИНТЕНСИВНОСТЬ-ВЫСОКАЯ)
Исследование INTENSITY-HIGH направлено на то, чтобы ответить, существуют ли какие-либо ограничения снижения ЛПНП в отношении улучшения здоровья сосудов, изучая механизмы, с помощью которых вторичная профилактика у пациентов с установленным заболеванием сердца может принести пользу от еще более низких уровней ЛПНП. С помощью ингибиторов PCSK9, таких как алирокумаб, у пациентов с установленным заболеванием сердца в дополнение к интенсивному лечению статинами можно достичь очень низких уровней холестерина ЛПНП, ранее не встречавшихся в исследованиях статинов.
Это исследование проводится, потому что неясно, каким должен быть самый низкий порог холестерина ЛПНП для достижения значительного снижения сердечно-сосудистого риска у стабильных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Неизвестно, существует ли истинный предел холестерина ЛПНП, ниже которого не происходит дальнейшего улучшения функции эндотелия у стабильных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и связано ли это со снижением маркеров как системного, так и сосудистого воспаления.
Определение этого может помочь выявить лиц из общей популяции, которым может помочь более агрессивное гиполипидемическое лечение, чем стандартное лечение статинами, с точки зрения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Это исследование будет проводиться у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием, где они будут рандомизированы для получения либо комбинации алирокумаба и статина, либо эзетимиб плюс статин. 60 пациентов будут набраны в этот единый центр, рандомизированное, открытое, параллельная группа, механистическое физиологическое исследование, которое будет проводиться в больницах Кембриджского университета NHS Foundation Trust. Чтобы иметь право на участие в исследовании, некоторым пациентам может потребоваться пройти 4-недельный период вымывания на подходящей терапии статинами. Общая продолжительность исследования для каждого участника составит приблизительно 14 недель, в ходе которых будет проведена серия неинвазивных исследований сосудов и оценок медицинской визуализации для наблюдения за сосудистым/системным воспалением и оценки эндотелиальной сосудистой функции. Это исследование финансируется JP Moulton. Благотворительный фонд.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Исследование INTENSITY-HIGH в первую очередь направлено на изучение физиологических механизмов (в основном с использованием эндотелиальной функции и визуализации сосудов при воспалении), с помощью которых вторичная профилактика у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием может принести пользу от еще более низких уровней ЛПНП с использованием терапии PCSK9. Затем это заложит основу для потенциальных изменений в руководящих принципах относительно того, каким должен быть уровень «здорового холестерина» и цели, которых он должен достичь, или, действительно, существует плато, за которым нет дальнейшей пользы от суррогатов сердечно-сосудистых заболеваний.
Функцию эндотелия можно измерить в периферической сосудистой сети различными способами, включая венозную окклюзионную плетизмографию с внутриартериальной инфузией ацетилхолина, эндотелийзависимую дилатацию, опосредованную потоком ишемии (FMD) плечевой артерии, реактивную гиперемию, тонометрию периферических артерий. (РХ-ПАТ) и другие. Венозная плетизмография для измерения притока крови к предплечью до внутриартериальной инфузии ацетилхолина является наиболее чувствительным и прямым измерением высвобождения оксидов азота эндотелием, но является более инвазивным, чем другие методы. Ящур является неинвазивным и измеряет изменения в плечевой артерии до ишемии. Признано, что, хотя ящур имеет большую вариацию коэффициента и в большей степени зависит от техника, он более удобен для пациента, поскольку требует более короткой продолжительности процедуры, является неинвазивным и повторяемым в течение короткого периода времени; поэтому мы использовали этот метод в этом исследовании, чтобы улучшить шансы пациента на приемлемость. RH-PAT является альтернативной неинвазивной оценкой, которая измеряет изменения объема на кончике пальца (суррогат реактивной гиперемии), проста в применении и не зависит от оператора. Однако до сих пор он остается недостаточно подтвержденным. Поэтому для данного исследования была выбрана дилатация, опосредованная потоком.
Метаболически активные воспалительные клетки используют больше глюкозы, чем неактивированные клетки, и степень метаболической активности можно измерить с помощью позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии с 18-фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ/КТ). Клеточное поглощение ФДГ в значительной степени необратимо и коррелирует с использованием глюкозы и количеством макрофагов как в опухолевых клетках, так и в атеросклеротических бляшках [38, 39]. ФДГ-ПЭТ успешно используется для определения бляшек, ответственных за ТИА и инсульт [40–42]. Было также показано, что сигнал реагирует на терапию, при этом отчетливое снижение поглощения ФДГ отмечается как у людей, так и у животных в моделях атеросклероза [43, 44]. Кроме того, совсем недавно было показано, что ФДГ-ПЭТ/КТ является надежным методом оценки изменений в структуре бляшек с хорошей воспроизводимостью [40]. Взятые вместе, эти результаты указывают на роль ПЭТ/КТ-изображения с ФДГ в оценке противовоспалительного потенциала новых соединений, таких как терапия PCSK9.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Cambridgeshire
-
Cambridge, Cambridgeshire, Соединенное Королевство, CB2 0QQ
- Addenbrooke's Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями высокого риска с уровнем холестерина ЛПНП ≤ 4,0 ммоль* ИЛИ пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями очень высокого риска с уровнем холестерина ЛПНП ≤3,5 ммоль/л**
- Пациенты мужского и женского пола старше 40 лет включительно на момент скрининга с массой тела ≥ 45 кг и ИМТ ≥ 18 - ≤ 40 кг/м2
- Пальпируемый плечевой артериальный пульс, согласно оценке исследовательской группы
- История стабильного сердечно-сосудистого заболевания, определяемого как предшествующий инфаркт миокарда (ИМпST или NSTEMI), ангиопластика, подтвержденная ИБС (стресс-эхокардиография, КТ-коронарография или инвазивная ангиография), инсульт, ТИА или заболевание периферических сосудов без недавнего события в течение последних 6 месяцев ( то есть острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, АКШ, ЧКВ, инсульт, ИМ, каротидная эндартерэктомия)
- Стабильная «подходящая терапия статинами» в течение последних 6 недель, определяемая «статиновым эквивалентом» симвастатина 80 мг 1 раз в день, розувастатина 20 мг/40 мг 1 раз в день или аторвастатина 40/80 мг 1 раз в день. Если не проводится стабильная терапия статинами, готовность начать терапию статинами или, если уже начата терапия статинами, готовность увеличить терапию статинами, чтобы соответствовать дозе, эквивалентной статину, требуемой в исследовании (как открытая терапия) во время вводного периода.
- Пациенты, не принимающие эзетимиб, или, если они принимают эзетимиб, готовы отказаться от приема до рандомизации.
Высокий риск определяется как наличие в анамнезе любого из следующего: острый коронарный синдром (например, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, требующая госпитализации), процедуры реваскуляризации коронарных или других артерий, хроническое заболевание сердца, ишемический инсульт, заболевание периферических артерий.
Очень высокий риск определяется как повторяющиеся сердечно-сосудистые события или сердечно-сосудистые события более чем в одном сосудистом русле (то есть поливаскулярное заболевание).
Критерий исключения:
- Неконтролируемая артериальная гипертензия АД > 180/110 мм рт.ст. при повторных измерениях
- Гипертриглицеридемия натощак с ТГ натощак >10 ммоль/л при скрининге
- Беременность или комбинированные оральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия или детородный потенциал
- Любое сопутствующее состояние, которое, по усмотрению исследователя, может повлиять на способность участника завершить исследование.
- Любая известная чувствительность к алирокумабу или моноклональным антителам.
- Пациенты с реакциями гиперчувствительности на любой из исследуемых препаратов в анамнезе.
- В анамнезе значительное повышение LFT (повышение АЛТ или АСТ в 3 раза выше ВГН) в результате предшествующего лечения статинами.
- История предшествующего миозита, связанного с лечением статинами (т.е. миалгии или бессимптомное повышение уровня КФК > 5 x ULN)
- Диабет 1 или 2 типа, инсулинозависимый или пероральный гипогликемический/диета с HbA1c (DCCT) > 8% (ИЛИ HbA1c (IFCC) > 64 ммоль/моль) при скрининге. Обратите внимание: глюкоза натощак должна быть снова проверена при первом ФДГ-ПЭТ/КТ-сканировании, и если глюкоза > 11 моль/л на этом визите, пациенты будут исключены из исследования.
- История любого острого сердечно-сосудистого события в течение 6 месяцев до периода скрининга
- Ревматоидный артрит, заболевания соединительной ткани и другие состояния, которые, как известно, связаны с активным хроническим воспалением (например, Воспалительное заболевание кишечника)
- Нелеченый гипотиреоз, известный аутоиммунный миозит
- Пациенты с ХБП (определяется как рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) на исходном уровне будут исключены из исследования
- Участник предыдущего исследования за последние 3 года, которое включало воздействие значительного ионизирующего излучения (т. кумулятивная исследовательская доза облучения > 5 мЗв)
- История злокачественных новообразований в течение последних 5 лет (за исключением локализованной карциномы кожи, которая была резецирована для лечения)
- Злоупотребление алкоголем / наркотиками или зависимость в анамнезе в течение 6 месяцев после исследования, визит для скрининга 1
- Использование системных кортикостероидов во время сканирования или в течение 2 недель до визита для скрининга
- Отсутствие возможности дать информированное согласие
- Нежелание пациенток детородного возраста использовать эффективную форму контрацепции (см. раздел 12.2.3)
- Лечение лекарствами, которые приводят к значительному межлекарственному взаимодействию с исследуемыми лекарствами. Назначение конкретного статина будет разрешено до рандомизации в каждом конкретном случае в зависимости от взаимодействия с сопутствующими лекарствами.
Критерии включения/исключения для дополнительного исследования ПЭТ/МРТ ИНТЕНСИВНОСТЬ-ВЫСОКИЙ (необязательно)
- Пациент соответствует критериям включения/исключения для ВЫСОКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ
- Пациент, который соответствует требованиям местного центра визуализации для сканирования на аппарате ПЭТ/МР, будет зарегистрирован.
- Пациент готов дать согласие на участие в дополнительном исследовании
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа лечения алирокумабом
30 пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием получали алирокумаб 150 мг и назначали одно из следующих лекарств: аторвастатин 40 мг/80 мг или симвастатин 80 мг или розувастатин 20 мг/40 мг.
Дозирование и дозирование производить в V3, V4, V5 и V6.
|
Дозирование осуществляется путем подкожной инъекции в клинике
Другие имена:
Пациентам будет рекомендовано принимать один раз в день на ночь.
Аторвастатин будет предпочтительным вариантом статинов для пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2.
От пациента может потребоваться пройти 4-недельный подготовительный период приема статинов перед включением в исследование (в зависимости от соответствия требованиям).
Пациентам будет рекомендовано принимать один раз в день на ночь.
Аторвастатин будет предпочтительным вариантом статинов для пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2.
От пациента может потребоваться пройти 4-недельный подготовительный период приема статинов перед включением в исследование (в зависимости от соответствия требованиям).
Пациентам будет рекомендовано принимать один раз в день на ночь.
Розувастатин следует назначать только в том случае, если аторвастатин и симвастатин ранее не переносились.
От пациента может потребоваться пройти 4-недельный подготовительный период приема статинов перед включением в исследование (в зависимости от соответствия требованиям).
Другие имена:
Пациентам будет рекомендовано принимать один раз в день на ночь.
Розувастатин следует назначать только в том случае, если аторвастатин и симвастатин ранее не переносились.
От пациента может потребоваться пройти 4-недельный подготовительный период приема статинов перед включением в исследование (в зависимости от соответствия требованиям).
Другие имена:
Пациентам будет рекомендовано принимать один раз в день на ночь.
От пациента может потребоваться пройти 4-недельный подготовительный период приема статинов перед включением в исследование (в зависимости от соответствия требованиям).
|
|
Активный компаратор: Лечебная рука компаратора
30 пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием получали эзетимиб 10 мг и назначали одно из следующих лекарств: аторвастатин 40 мг/80 мг или симвастатин 80 мг или розувастатин 20 мг/40 мг.
Дозирование и дозирование производить в V3, V4, V5 и V6.
|
Пациентам будет рекомендовано принимать один раз в день на ночь.
Аторвастатин будет предпочтительным вариантом статинов для пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2.
От пациента может потребоваться пройти 4-недельный подготовительный период приема статинов перед включением в исследование (в зависимости от соответствия требованиям).
Пациентам будет рекомендовано принимать один раз в день на ночь.
Аторвастатин будет предпочтительным вариантом статинов для пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2.
От пациента может потребоваться пройти 4-недельный подготовительный период приема статинов перед включением в исследование (в зависимости от соответствия требованиям).
Пациентам будет рекомендовано принимать один раз в день на ночь.
Розувастатин следует назначать только в том случае, если аторвастатин и симвастатин ранее не переносились.
От пациента может потребоваться пройти 4-недельный подготовительный период приема статинов перед включением в исследование (в зависимости от соответствия требованиям).
Другие имена:
Пациентам будет рекомендовано принимать один раз в день на ночь.
Розувастатин следует назначать только в том случае, если аторвастатин и симвастатин ранее не переносились.
От пациента может потребоваться пройти 4-недельный подготовительный период приема статинов перед включением в исследование (в зависимости от соответствия требованиям).
Другие имена:
Пациентам будет рекомендовано принимать один раз в день на ночь.
От пациента может потребоваться пройти 4-недельный подготовительный период приема статинов перед включением в исследование (в зависимости от соответствия требованиям).
Пациентам будет рекомендовано принимать один раз в день на ночь.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Сосудистое воспаление (стандартное значение поглощения) - сонная артерия
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменение воспаления сосудов сонной артерии между режимами лечения алирокумабом и эзетимибом (воспаление сосудов будет количественно оцениваться путем расчета стандартного значения поглощения [SUV])
|
8 недель
|
|
Сосудистое воспаление (отношение ткани к фону TBR) - Сонная артерия
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменение воспаления сосудов в сонной артерии между режимами лечения алирокумабом и эзетимибом (воспаление сосудов будет количественно оцениваться путем расчета отношения ткани к фону [TBR])
|
8 недель
|
|
Сосудистое воспаление (стандартное значение поглощения) - аортальная артерия
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменение воспаления сосудов аорты между режимами лечения алирокумабом и эзетимибом (воспаление сосудов будет количественно оцениваться путем расчета стандартного значения поглощения [SUV])
|
8 недель
|
|
Сосудистое воспаление (отношение ткани к фону TBR) - аортальная артерия
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменения в воспалении сосудов в аортальной артерии между режимами лечения алирокумабом и эзетимибом (воспаление сосудов будет количественно оцениваться путем расчета отношения ткани к фону [TBR])
|
8 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Эндотелиально-зависимая вазодилатация (измеряемая с помощью Flow Mediated Dilatation с использованием ультразвука сосудов высокого разрешения)
Временное ограничение: 8 недель
|
Сравнение эффектов режимов лечения алирокумабом или эзетимибом на дилатацию, опосредованную потоком (суррогат эндотелиально-зависимой вазодилатации)
|
8 недель
|
|
Эндотелиально-независимая вазодилатация (измеряемая с помощью Flow-опосредованной дилатации с использованием УЗИ сосудов высокого разрешения)
Временное ограничение: 8 недель
|
Сравнение эффектов схем лечения алирокумабом или эзетимибом на сублингвальный ответ глицерилтринитрата (GTN) на опосредованную потоком дилатацию (суррогат эндотелиально-независимой вазодилатации)
|
8 недель
|
|
Индекс аугментации (показатель жесткости артерий)
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменение индекса аугментации между посещениями и между режимами лечения алирокумабом или эзетимибом
|
8 недель
|
|
Скорость пульсовой волны
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменение скорости пульсовой волны в аорте между посещениями и между режимами лечения алирокумабом или эзетимибом
|
8 недель
|
|
КИМ сонной артерии
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменение ТИМ сонных артерий между посещениями и между режимами лечения алирокумабом или эзетимибом
|
8 недель
|
|
Системное воспаление (по липидному профилю)
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменения в системном воспалении (измеряемом по липидному профилю) между посещениями и между режимами лечения алирокумабом или эзетимибом
|
8 недель
|
|
Системное воспаление (по данным вчСРБ)
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменения в системном воспалении (измеряемом вчСРБ) между посещениями и между режимами лечения алирокумабом или эзетимибом
|
8 недель
|
|
Системное воспаление (согласно измерению MMP9)
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменения в системном воспалении (измеряемом с помощью MMP9) между посещениями и между режимами лечения алирокумабом или эзетимибом
|
8 недель
|
|
Системное воспаление (по измерению IL2)
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменения в системном воспалении (измеряемом с помощью IL2) между посещениями и между режимами лечения алирокумабом или эзетимибом
|
8 недель
|
|
Системное воспаление (по данным IL6)
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменения в системном воспалении (измеряемом с помощью IL6) между посещениями и между режимами лечения алирокумабом или эзетимибом
|
8 недель
|
|
Системное воспаление (измеряемое по липидным субфракциям oxLDL)
Временное ограничение: 8 недель
|
Изменения в системном воспалении (измеряемом по липидным субфракциям окЛПНП) между посещениями и между режимами лечения алирокумабом или эзетимибом
|
8 недель
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Joseph Cheriyan, MBChB, FRCP, MA, Cambridge University Hospitals NHS Trust
- Главный следователь: Michalis Kostapanos, MD, PhD, FRSPH, Cambridge University Hospitals NHS Trust
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Сосудистые заболевания
- Артериосклероз
- Артериальные окклюзионные заболевания
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Атеросклероз
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Антиметаболиты
- Антихолестеринемические агенты
- Гиполипидемические агенты
- Агенты, регулирующие уровень липидов
- Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы
- Аторвастатин
- Розувастатин кальция
- Симвастатин
- Эзетимиб
Другие идентификационные номера исследования
- INTENSITY-HIGH
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .