Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Undersöker den lägsta tröskeln för vaskulära fördelar från LDL-kolesterolsänkning hos patienter med stabil CV-sjukdom (INTENSITY-HIGH)

22 juli 2021 uppdaterad av: Joseph Cheriyan, MD, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Undersöker den lägsta tröskeln för vaskulära fördelar från LDL-kolesterolsänkning med en PCSK9 mAb-hämmare (Alirocumab) hos patienter med stabil kardiovaskulär sjukdom (INTENSITET-HÖG)

INTENSITY-HIGH-studien syftar till att svara på om det finns några gränser för LDL-reduktion i förhållande till att gynna vaskulär hälsa, och utforska mekanismerna genom vilka sekundär prevention hos patienter med etablerad hjärtsjukdom kan dra nytta av ännu lägre LDL-nivåer. Genom att använda PCSK9-hämmare som Alirocumab kan mycket låga LDL-kolesterolnivåer som inte tidigare påträffats i statinstudier uppnås hos patienter med etablerad hjärtsjukdom utöver intensiv statinbehandling.

Denna forskning genomförs eftersom det är oklart vad den lägsta tröskeln för LDL-kolesterol bör vara för att uppnå betydande minskningar av CV-risk hos stabila hjärt-kärlpatienter. Det är okänt om det finns en sann gräns för LDL-kolesterol under vilken det inte finns någon ytterligare förbättring av endotelfunktionen hos stabila kardiovaskulära patienter, och om detta är associerat med en minskning av markörer för både systemisk och vaskulär inflammation.

Att definiera detta kan hjälpa till att identifiera individer från den allmänna befolkningen som kan dra nytta av mer aggressiv lipidsänkande behandling än standardbehandling med statin när det gäller CV-sjuklighet och mortalitet.

Denna studie kommer att genomföras på patienter med stabil kardiovaskulär sjukdom, där de kommer att randomiseras till att antingen få en kombination av Alirocumab och statin, eller Ezetimibe plus statin. 60 patienter kommer att rekryteras till denna enda center, randomiserade, öppna etikett, parallellgrupp, mekanistisk fysiologisk studie som kommer att genomföras vid Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust. För att vara berättigad till inskrivning till studien kan vissa patienter behöva slutföra en 4 veckors tvättperiod på en lämplig statinbehandling. Den totala studielängden för varje deltagare kommer att vara cirka 14 veckor, där en serie icke-invasiva vaskulära studier och medicinska bildbedömningar kommer att utföras för att observera vaskulär/systemisk inflammation och för att bedöma endotelial vaskulär funktion. Denna studie finansieras av JP Moulton Välgörenhetsstiftelse.

Studieöversikt

Status

Aktiv, inte rekryterande

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

INTENSITY-HIGH-studien syftar främst till att utforska de fysiologiska mekanismerna (främst med användning av endotelfunktion och vaskulär avbildning av inflammation) genom vilka sekundär prevention hos patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom kan dra nytta av ännu lägre LDL-nivåer med PCSK9-terapier. Detta kommer sedan att lägga grunden för potentiella förändringar av riktlinjer om vad en "hälsosam kolesterol"-nivå bör vara och de mål som dessa bör uppnå, eller faktiskt om det finns en platå bortom vilken det inte finns någon ytterligare fördel för surrogat av CV-sjukdom.

Endotelfunktionen kan mätas i den perifera vaskulaturen på ett antal olika sätt, som inkluderar venös ocklusionspletysmografi med intraarteriell infusion av acetylkolin, ischemiflödesmedierad endotelberoende dilatation (FMD) av brachialisartären, reaktiv hyperemi perifer arteriell tonometry (RH-PAT) och andra. En venös pletysmografimätning av underarmens blodflöde till intraarteriell acetylkolininfusion är den mest känsliga och direkta mätningen av endotelfrisättning av kväveoxider, men är mer invasiv än andra tekniker. MKS är icke-invasiv och mäter förändringar i artären brachialis till ischemi. Det är erkänt att även om mul- och klövsjuka har en större koefficientvariation och är mer teknikberoende, är den mer patientvänlig genom att den är av kortare varaktighet förfarandemässigt, är icke-invasiv och är repeterbar under en kort period; därför har vi använt denna teknik i denna studie för att förbättra chanserna att patienten accepteras. RH-PAT är en alternativ icke-invasiv bedömning som mäter volymförändringar vid fingertoppen (ett surrogat av reaktiv hyperemi), är lätt att implementera och är inte operatörsberoende. Än så länge är det dock inte väl validerat. Därför har flödesmedierad dilatation valts ut för denna studie.

Metaboliskt aktiva inflammatoriska celler använder mer glukos än icke-aktiverade celler, och graden av metabolisk aktivitet kan mätas med 18-fluordeoxiglukos positronemissionstomografi/datortomografi (FDG-PET/CT). Cellulärt FDG-upptag är i stort sett irreversibelt och korrelerar med glukosanvändning och antal makrofager i både tumörceller och aterosklerotiska plack [38, 39]. FDG PET-avbildning har framgångsrikt använts för att bestämma den skyldige plack som är ansvarig för TIA och stroke [4042]. Signalen har också visat sig vara lyhörd för terapi, med tydliga minskningar av FDG-upptag noterade i både människor och djurmodeller av ateroskleros [43, 44]. Dessutom har det helt nyligen visats att FDG-PET/CT är en pålitlig teknik för att bedöma förändringar i plackstruktur med god reproducerbarhet [40]. Sammantaget antyder dessa fynd en roll för FDG PET/CT-avbildning i bedömningen av den antiinflammatoriska potentialen hos nya föreningar som PCSK9-terapier.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

60

Fas

  • Inte tillämpbar

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Storbritannien
    • Cambridgeshire
      • Cambridge, Cambridgeshire, Storbritannien, CB2 0QQ
        • Addenbrooke's Hospital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

40 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Patienter med högrisk-CVD med LDL-kolesterol ≤ 4,0 mmol* ELLER patienter med mycket hög risk CVD med LDL-kolesterol ≤3,5 mmol/l**
  • Manliga eller kvinnliga patienter över 40 år inklusive vid screening, med en kroppsvikt ≥ 45 kg och BMI ≥ 18 - ≤ 40 kg/m2
  • Palpbar brachial arteriell puls, enligt studieteamets bedömning
  • Historik av stabil CV-sjukdom, definierad som tidigare hjärtinfarkt (STEMI eller NSTEMI), angioplastik, dokumenterad CAD (stresseko, CT koronar angiografi eller invasiv angiografi), stroke, TIA eller perifer kärlsjukdom utan en nyligen inträffad händelse under de senaste 6 månaderna ( dvs. akut kranskärlssyndrom, instabil angina, CABG, PCI, stroke, MI, karotisendarterektomi)
  • Stabil "lämplig statinterapi" under de senaste 6 veckorna enligt definitionen av en "statinekvivalent" av Simvastatin 80mg od, Rosuvastatin 20mg/40mg od eller Atorvastatin 40/80mg od. Om inte på stabil statinbehandling, en vilja att påbörja statinbehandling eller, om redan på statinterapi, en vilja att öka statinterapin för att passa den "statinekvivalenta" dos som krävs i studien (som öppen behandling) under inkörningsperioden
  • Patienter som inte tar Ezetimibe, eller, om de är på Ezetimib, villiga att tvättas ut före randomisering

Högrisk definieras som en historia av något av följande: akut kranskärlssyndrom (såsom hjärtinfarkt eller instabil angina som kräver sjukhusvistelse), koronar eller andra arteriella revaskulariseringsprocedurer, kronisk hjärtsjukdom, ischemisk stroke, perifer artärsjukdom.

Mycket hög risk definieras som återkommande kardiovaskulära händelser eller kardiovaskulära händelser i mer än 1 kärlbädd (det vill säga polyvaskulär sjukdom).

Exklusions kriterier:

  • Okontrollerad hypertoni BP > 180/110 mmHg vid upprepade mätningar
  • Fastande hypertriglyceridemi med fastande TG>10 mmol/L vid screening
  • Graviditet eller kombinerat p-piller eller hormonersättningsterapi eller fertilitet
  • Alla samtidiga tillstånd som, efter utredarens bedömning, kan påverka deltagarens förmåga att slutföra studien
  • All känd känslighet för Alirocumab eller monoklonala antikroppar
  • Patienter med anamnes på överkänslighetsreaktioner mot något av studieläkemedlen
  • Historik av signifikanta LFT (3xULN ALT eller ASAT-förhöjning) vid tidigare statinbehandling
  • Tidigare myosit i samband med statinbehandling (dvs. myalgi eller asymtomatisk CK-höjning > 5 x ULN)
  • Typ 1 eller typ 2 diabetes, som är insulinberoende eller på oral hypoglykemi/diet med HbA1c (DCCT) > 8 % (ELLER HbA1c (IFCC) > 64 mmol/mol) vid screening. Observera: fasteglukos ska kontrolleras igen vid första FDG-PET/CT-skanning, och om glukos > 11mol/L vid det besöket kommer patienter att uteslutas från studien
  • Historik om någon akut CV-händelse inom 6 månader före screeningperioden
  • Reumatoid artrit, bindvävsrubbningar och andra tillstånd som är kända för att vara associerade med aktiv kronisk inflammation (t. Inflammatorisk tarmsjukdom)
  • Obehandlad hypotyreos, känd autoimmun myosit
  • Patienter med CKD (definierad som eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) vid baslinjen kommer att exkluderas från studien
  • Deltagare i en tidigare forskningsstudie under de senaste 3 åren som involverade exponering för betydande joniserande strålning (dvs. kumulativ forskningsstråldos > 5 mSv)
  • Historik av malignitet under de senaste 5 åren (med undantag för lokaliserat hudkarcinom som har resekerats för att bota)
  • Historik av alkohol-/drogmissbruk eller beroende inom 6 månader efter studien, screeningbesök 1
  • Användning av systemiska kortikosteroider vid tidpunkten för skanning eller en period på 2 veckor före screeningbesök
  • Bristande förmåga att ge informerat samtycke
  • En ovilja hos kvinnliga patienter i fertil ålder att använda en effektiv form av preventivmedel (se avsnitt 12.2.3)
  • Behandling med läkemedel som resulterar i betydande läkemedelsinteraktioner med studieläkemedel. Tilldelning till en specifik statin kommer att tillåtas före randomisering från fall till fall beroende på interaktionerna med samtidig medicinering

Inklusions-/uteslutningskriterier för INTENSITY-HIGH PET/MR-delstudie (valfritt)

  • Patienten uppfyller kriterierna för inkludering/uteslutning för INTENSITET HÖG
  • Patient som uppfyller kraven på det lokala bildbehandlingscentret för att skannas i PET/MR-maskinen kommer att registreras
  • Patienten är villig att samtycka till att delta i delstudien

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Alirocumab behandlingsarm
30 patienter med stabil hjärt-kärlsjukdom för att få Alirocumab 150 mg och ordinerade något av följande: Atorvastatin 40mg/80mg eller Simvastatin 80mg eller Rosuvastatin 20mg/40mg. Dosering och dispensering ska utföras vid V3, V4, V5 och V6.
Läkemedel: Alirocumab 150 MG/ML
Dosering ska utföras genom subkutan injektion på kliniken
Andra namn:
  • Praluent
Läkemedel: Atorvastatin 40 mg tablett
Patienterna kommer att instrueras att ta en gång dagligen på natten. Atorvastatin kommer att vara det föredragna statinalternativet för dem med eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Patienten kan behöva slutföra en 4 veckors inkörningsperiod på en statin innan han går in i studien (beroende på behörighet)
Läkemedel: Atorvastatin 80 mg tablett
Patienterna kommer att instrueras att ta en gång dagligen på natten. Atorvastatin kommer att vara det föredragna statinalternativet för dem med eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Patienten kan behöva slutföra en 4 veckors inkörningsperiod på en statin innan han går in i studien (beroende på behörighet)
Läkemedel: Rosuvastatin 20 mg tablett
Patienterna kommer att instrueras att ta en gång dagligen på natten. Rosuvastatin ska endast förskrivas om atorvastatin och simvastatin inte tidigare tolererats. Patienten kan behöva slutföra en 4 veckors inkörningsperiod på en statin innan han går in i studien (beroende på behörighet)
Andra namn:
  • Crestor
Läkemedel: Rosuvastatin 40 mg tablett
Patienterna kommer att instrueras att ta en gång dagligen på natten. Rosuvastatin ska endast förskrivas om atorvastatin och simvastatin inte tidigare tolererats. Patienten kan behöva slutföra en 4 veckors inkörningsperiod på en statin innan han går in i studien (beroende på behörighet)
Andra namn:
  • Crestor
Läkemedel: Simvastatin 80mg
Patienterna kommer att instrueras att ta en gång dagligen på natten. Patienten kan behöva slutföra en 4 veckors inkörningsperiod på en statin innan han går in i studien (beroende på behörighet)
Aktiv komparator: Komparator behandlingsarm
30 patienter med stabil hjärt-kärlsjukdom för att få Ezetimib 10 mg och ordinerade något av följande: Atorvastatin 40mg/80mg eller Simvastatin 80mg eller Rosuvastatin 20mg/40mg. Dosering och dispensering ska utföras vid V3, V4, V5 och V6.
Läkemedel: Atorvastatin 40 mg tablett
Patienterna kommer att instrueras att ta en gång dagligen på natten. Atorvastatin kommer att vara det föredragna statinalternativet för dem med eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Patienten kan behöva slutföra en 4 veckors inkörningsperiod på en statin innan han går in i studien (beroende på behörighet)
Läkemedel: Atorvastatin 80 mg tablett
Patienterna kommer att instrueras att ta en gång dagligen på natten. Atorvastatin kommer att vara det föredragna statinalternativet för dem med eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Patienten kan behöva slutföra en 4 veckors inkörningsperiod på en statin innan han går in i studien (beroende på behörighet)
Läkemedel: Rosuvastatin 20 mg tablett
Patienterna kommer att instrueras att ta en gång dagligen på natten. Rosuvastatin ska endast förskrivas om atorvastatin och simvastatin inte tidigare tolererats. Patienten kan behöva slutföra en 4 veckors inkörningsperiod på en statin innan han går in i studien (beroende på behörighet)
Andra namn:
  • Crestor
Läkemedel: Rosuvastatin 40 mg tablett
Patienterna kommer att instrueras att ta en gång dagligen på natten. Rosuvastatin ska endast förskrivas om atorvastatin och simvastatin inte tidigare tolererats. Patienten kan behöva slutföra en 4 veckors inkörningsperiod på en statin innan han går in i studien (beroende på behörighet)
Andra namn:
  • Crestor
Läkemedel: Simvastatin 80mg
Patienterna kommer att instrueras att ta en gång dagligen på natten. Patienten kan behöva slutföra en 4 veckors inkörningsperiod på en statin innan han går in i studien (beroende på behörighet)
Läkemedel: Ezetimib 10 mg tablett
Patienterna kommer att instrueras att ta en gång dagligen på natten.
Andra namn:
  • Ezetrol

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Vaskulär inflammation (Standard Uptake Value) - Carotisartär
Tidsram: 8 veckor
Förändring i vaskulär inflammation i halspulsådern mellan behandlingsregimerna för Alirocumab och Ezetimib (Värlinflammation kommer att kvantifieras genom att beräkna standardupptagsvärdet [SUV])
8 veckor
Vaskulär inflammation (Tissue to Background Ratio TBR) - Carotidartär
Tidsram: 8 veckor
Förändring i vaskulär inflammation i halspulsådern mellan behandlingsregimerna för Alirocumab och Ezetimib (Värlinflammation kommer att kvantifieras genom att beräkna förhållandet mellan vävnad och bakgrund [TBR])
8 veckor
Vaskulär inflammation (Standard Uptake Value) - Aortaartär
Tidsram: 8 veckor
Förändring i vaskulär inflammation i aortaartären mellan behandlingsregimerna för Alirocumab och Ezetimib (Värlinflammation kommer att kvantifieras genom att beräkna standardupptagsvärdet [SUV])
8 veckor
Vaskulär inflammation (Tissue to Background Ratio TBR) - Aortaartär
Tidsram: 8 veckor
Förändring i vaskulär inflammation i aortaartären mellan behandlingsregimerna för Alirocumab och Ezetimib (Värlinflammation kommer att kvantifieras genom att beräkna förhållandet mellan vävnad och bakgrund [TBR])
8 veckor

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Endotelberoende vasodilatation (uppmätt med Flow Mediated Dilatation med högupplöst vaskulärt ultraljud)
Tidsram: 8 veckor
Jämföra effekterna av behandlingsregimer för Alirocumab eller Ezetimib på flödesmedierad dilatation (ett surrogat av endotelberoende vasodilatation)
8 veckor
Endoteloberoende vasodilatation (uppmätt med Flow Mediated Dilatation med högupplöst vaskulärt ultraljud)
Tidsram: 8 veckor
Jämföra effekterna av behandlingsregimer för Alirocumab eller Ezetimib på sublingualt glyceryltrinitrat (GTN) svar på flödesmedierad dilatation (ett surrogat av endoteloberoende vasodilatation)
8 veckor
Augmentation index (en indikator på arteriell stelhet)
Tidsram: 8 veckor
Förändring i Augmentation Index mellan besök och mellan behandlingsregimer med Alirocumab eller Ezetimibe
8 veckor
Pulsvågshastighet
Tidsram: 8 veckor
Förändring i aortapulsvåghastighet mellan besök och mellan behandlingsregimer för Alirocumab eller Ezetimib
8 veckor
Carotis IMT
Tidsram: 8 veckor
Förändring i carotis IMT mellan besök och mellan behandlingsregimer för Alirocumab eller Ezetimibe
8 veckor
Systemisk inflammation (mätt med lipidprofil)
Tidsram: 8 veckor
Förändring i systemisk inflammation (mätt som lipidprofil) mellan besök och mellan behandlingsregimer för Alirocumab eller Ezetimib
8 veckor
Systemisk inflammation (mätt med hsCRP)
Tidsram: 8 veckor
Förändring i systemisk inflammation (mätt med hsCRP) mellan besök och mellan behandlingsregimer för Alirocumab eller Ezetimib
8 veckor
Systemisk inflammation (mätt med MMP9)
Tidsram: 8 veckor
Förändring i systemisk inflammation (mätt med MMP9) mellan besök och mellan behandlingsregimer för Alirocumab eller Ezetimib
8 veckor
Systemisk inflammation (mätt med IL2)
Tidsram: 8 veckor
Förändring i systemisk inflammation (mätt med IL2) mellan besök och mellan behandlingsregimer för Alirocumab eller Ezetimib
8 veckor
Systemisk inflammation (mätt med IL6)
Tidsram: 8 veckor
Förändring i systemisk inflammation (mätt med IL6) mellan besök och mellan behandlingsregimer för Alirocumab eller Ezetimib
8 veckor
Systemisk inflammation (mätt med oxLDL-lipidsubfraktioner)
Tidsram: 8 veckor
Förändring i systemisk inflammation (mätt med oxLDL-lipidsubfraktioner) mellan besök och mellan behandlingsregimer för Alirocumab eller Ezetimib
8 veckor

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Samarbetspartners

University of Cambridge

Utredare

  • Huvudutredare: Joseph Cheriyan, MBChB, FRCP, MA, Cambridge University Hospitals NHS Trust
  • Huvudutredare: Michalis Kostapanos, MD, PhD, FRSPH, Cambridge University Hospitals NHS Trust

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

30 november 2017

Primärt slutförande (Faktisk)

30 september 2019

Avslutad studie (Förväntat)

30 november 2023

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

6 oktober 2017

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

21 november 2017

Första postat (Faktisk)

28 november 2017

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

23 juli 2021

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

22 juli 2021

Senast verifierad

1 juli 2021

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • INTENSITY-HIGH

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Nej

IPD-planbeskrivning

Endast den minsta nödvändiga identifierbara informationen för deltagaren (namn och kontaktuppgifter) kommer att ges till forskargruppen i syfte att arrangera studiebesök och slutföra processen för informerat samtycke. All delegerad forskarpersonal som är ansvarig för att utföra data/statistisk analys kommer endast att analysera data som är anonymiserade av eventuella patientidentifierbara data.

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera