Az LDL-koleszterinszint csökkentéséből származó érrendszeri előnyök legalacsonyabb küszöbének vizsgálata stabil CV-betegségben szenvedő betegeknél (INTENSITY-HIGH)
Az LDL-koleszterinszint PCSK9 mAb-gátlóval (Alirocumab) történő csökkentése érrendszeri előnyeinek legalacsonyabb küszöbének vizsgálata stabil szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél (MAGAS INTENZITÁS)
Az INTENSITY-HIGH tanulmány arra keres választ, hogy az LDL csökkentésének vannak-e korlátai az érrendszeri egészség javát illetően, feltárva azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a megállapított szívbetegségben szenvedő betegek másodlagos megelőzése előnyös lehet a még alacsonyabb LDL-szintből. A PCSK9-gátlók, például az Alirocumab alkalmazásával a statin vizsgálatokban korábban nem tapasztalt nagyon alacsony LDL-koleszterinszint érhető el a megállapított szívbetegségben szenvedő betegeknél az intenzív sztatinkezelés mellett.
Ezt a kutatást azért folytatják, mert nem világos, hogy mi legyen az LDL-koleszterin legalacsonyabb küszöbértéke, hogy a szív- és érrendszeri betegségek kockázata jelentős mértékben csökkenjen stabil kardiovaszkuláris betegeknél. Nem ismert, hogy az LDL-koleszterinnek van-e valódi határértéke, amely alatt nem javul tovább az endothel funkciója stabil kardiovaszkuláris betegeknél, és hogy ez összefüggésben áll-e mind a szisztémás, mind az érgyulladás markereinek csökkenésével.
Ennek meghatározása segíthet azonosítani az általános populációból azokat az egyéneket, akiknél a szív- és érrendszeri megbetegedések és mortalitás tekintetében agresszívebb lipidcsökkentő kezelés hasznot húzhat, mint a standard sztatinkezelés.
Ezt a vizsgálatot stabil szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeken végzik, ahol véletlenszerű besorolást kapnak az Alirocumab és a statin kombinációjában, vagy az Ezetimib és a statin kombinációjában. 60 beteget vesznek fel ebbe az egyetlen központba, egy randomizált, nyílt, párhuzamos csoportos, mechanikus fiziológiai vizsgálatba, amelyet a Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust-nál fognak végezni. A vizsgálatba való beiratkozáshoz egyes betegeknek 4 hetes kiürülési időszakot kell elvégezniük egy megfelelő sztatin terápiával. A vizsgálat teljes időtartama minden résztvevő esetében körülbelül 14 hét lesz, amely során egy sor nem invazív érvizsgálatot és orvosi képalkotó értékelést végeznek az érrendszeri/szisztémás gyulladás megfigyelésére és az endothel vaszkuláris funkciójának felmérésére. Ezt a vizsgálatot a JP Moulton finanszírozza. Jótékonysági Alapítvány.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
Az INTENSITY-HIGH vizsgálat elsősorban azokat a fiziológiai mechanizmusokat igyekszik feltárni (főleg az endothel funkciót és a gyulladások érrendszeri képalkotását alkalmazva), amelyek révén a szekunder prevenció a megállapított kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél előnyös lehet a PCSK9 terápiák alkalmazásával még alacsonyabb LDL-szintből. Ez megteremti majd az alapját az „egészséges koleszterin” szintre vonatkozó iránymutatások esetleges változtatásainak, és az elérni kívánt céloknak, vagy ha van egy fennsík, amelyen túl nincs további előnyök a CV-betegség helyettesítőinek.
Az endothel funkció a perifériás érrendszerben számos különböző módon mérhető, ideértve a vénás elzáródásos pletizmográfiát intraarteriális acetilkolin infúzióval, az arteria brachialis ischaemia flow-mediált endothelium-dependens dilatációját (FMD), reaktív hiperémiát, perifériás artériás tonometriát (RH-PAT) és mások. Az alkar véráramlásának vénás pletizmográfiás mérése az intraartériás acetilkolin infúzióhoz a legérzékenyebb és legközvetlenebb mérési módszer a nitrogén-oxidok endotéliumból történő felszabadulása tekintetében, de invazívabb, mint más technikák. Az FMD nem invazív, és a brachialis artériában bekövetkező változásokat méri ischaemiává. Elismert tény, hogy bár az FMD együtthatója nagyobb, és jobban függ a technikustól, betegbarátabb, mivel rövidebb ideig tart az eljárás, nem invazív és rövid ideig megismételhető; ezért ebben a vizsgálatban ezt a technikát alkalmaztuk a betegek elfogadásának esélyeinek javítására. Az RH-PAT egy alternatív, nem invazív vizsgálat, amely az ujjbegynél méri a térfogatváltozásokat (a reaktív hiperémia helyettesítője), könnyen végrehajtható és nem operátorfüggő. Egyelőre azonban még nem hitelesítették. Ezért ehhez a vizsgálathoz az áramlás által közvetített dilatációt választottuk.
A metabolikusan aktív gyulladásos sejtek több glükózt használnak fel, mint a nem aktivált sejtek, és a metabolikus aktivitás mértéke 18-fluor-dezoxiglükóz pozitronemissziós tomográfia/számítógépes tomográfia (FDG-PET/CT) segítségével mérhető. A sejtek FDG-felvétele nagyrészt irreverzibilis, és mind a tumorsejtekben, mind az atherosclerotikus plakkokban korrelál a glükózhasználattal és a makrofágok számával [38, 39]. Az FDG PET képalkotást sikeresen alkalmazták a TIA-ért és a stroke-ért felelős plakkok meghatározására [4042]. A jel a terápiára is reagálónak bizonyult, az FDG-felvétel egyértelmű csökkenését figyelték meg az atherosclerosis humán és állati modelljeiben [43, 44]. Ezenkívül a közelmúltban kimutatták, hogy az FDG-PET/CT egy megbízható technika a plakk szerkezetében bekövetkezett változások jó reprodukálhatóságával [40]. Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy az FDG PET/CT képalkotás szerepet játszik az új vegyületek, például a PCSK9 terápiák gyulladásgátló potenciáljának értékelésében.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- Nem alkalmazható
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Cambridgeshire
-
Cambridge, Cambridgeshire, Egyesült Királyság, CB2 0QQ
- Addenbrooke's Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Magas kockázatú CVD-ben szenvedő betegek LDL-koleszterinszintje ≤ 4,0 mmol* VAGY nagyon magas kockázatú CVD-ben szenvedő betegek LDL-koleszterinszintje ≤3,5 mmol/l**
- A szűréskor 40 év feletti férfi vagy női betegek, akiknek testtömege ≥ 45 kg és BMI ≥ 18 - ≤ 40 kg/m2
- Tapintható brachialis artériás pulzus, a vizsgálati csoport értékelése szerint
- Stabil CV-betegség anamnézisében, amelyet korábbi szívinfarktus (STEMI vagy NSTEMI), angioplasztika, dokumentált CAD (stressz echo, CT coronaria angiográfia vagy invazív angiográfia), stroke, TIA vagy perifériás érbetegség a közelmúltban nem fordult elő az elmúlt 6 hónapban ( azaz akut koronária szindróma, instabil angina, CABG, PCI, stroke, MI, carotis endarterectomia)
- Stabil „megfelelő sztatinterápia” az elmúlt 6 hétben, a 80 mg/nap Simvastatin, 20 mg/40 mg Rosuvastatin vagy 40/80 mg/nap Atorvastatin „statin-ekvivalens” meghatározása szerint. Ha nem stabil sztatin terápiát kap, akkor hajlandó a sztatin terápia megkezdésére, vagy ha már sztatin terápiában van, akkor hajlandó növelni a sztatin terápiát, hogy illeszkedjen a vizsgálathoz szükséges "sztatin egyenértékű" dózishoz (nyílt terápiaként) a befutási időszakban
- Betegek, akik nem szednek Ezetimibet, vagy ha ezetimibet szednek, hajlandóak kimosni őket a randomizálás előtt
Magas kockázatnak minősül, ha a kórelőzményben a következők bármelyike szerepel: akut koszorúér-szindróma (például miokardiális infarktus vagy kórházi kezelést igénylő instabil angina), koszorúér- vagy egyéb artériás revaszkularizációs eljárások, krónikus szívbetegség, ischaemiás stroke, perifériás artériás betegség.
Nagyon magas kockázatnak minősül az ismétlődő kardiovaszkuláris események vagy kardiovaszkuláris események egynél több érrendszerben (vagyis polivaszkuláris betegség).
Kizárási kritériumok:
- Nem kontrollált magas vérnyomás BP > 180/110 Hgmm ismételt mérések során
- Éhgyomri hipertrigliceridémia, éhgyomri TG>10 mmol/L a szűréskor
- Terhesség vagy kombinált orális fogamzásgátló tabletta vagy hormonpótló terápia vagy fogamzóképes kor
- Bármilyen kísérő állapot, amely a vizsgáló döntése szerint befolyásolhatja a résztvevő képességét a vizsgálat befejezésére
- Alirocumabbal vagy monoklonális antitestekkel szembeni ismert érzékenység
- Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében túlérzékenységi reakciók fordultak elő a vizsgált gyógyszerek bármelyikével szemben
- Szignifikáns LFT-k (3xULN ALT vagy AST emelkedés) a kórelőzményben korábbi sztatinkezelés következtében
- A sztatinkezeléssel összefüggő korábbi myositis anamnézisében (pl. izomfájdalmak vagy tünetmentes CK-emelkedés > 5 x ULN)
- 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegség, amely inzulinfüggő vagy orális hipoglikémiás/diétás, HbA1c (DCCT) > 8% (OR HbA1c (IFCC) > 64mmol/mol) a szűréskor. Kérjük, vegye figyelembe: az éhgyomri vércukorszintet újra ellenőrizni kell az első FDG-PET/CT vizsgálatkor, és ha a glükóz > 11 mol/l azon a látogatáson, a betegeket kizárják a vizsgálatból.
- Bármilyen akut CV esemény a kórelőzményében a szűrési időszakot megelőző 6 hónapon belül
- Rheumatoid arthritis, kötőszöveti rendellenességek és egyéb olyan állapotok, amelyekről ismert, hogy aktív krónikus gyulladáshoz kapcsolódnak (pl. Gyulladásos bélbetegség)
- Kezeletlen hypothyreosis, ismert autoimmun myositis
- CKD-ben szenvedő betegek (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) kiinduláskor kizárják a vizsgálatból
- Résztvevő egy korábbi kutatásban az elmúlt 3 évben, amely jelentős ionizáló sugárzásnak volt kitéve (pl. kumulatív kutatási sugárdózis > 5 mSv)
- Rosszindulatú daganat a kórelőzményében az elmúlt 5 évben (kivéve a gyógyulás céljából reszekált, lokalizált bőrkarcinómát)
- Alkohollal/kábítószerrel való visszaélés vagy függőség anamnézisében a vizsgálatot követő 6 hónapon belül, szűrővizsgálat 1
- Szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása a szkenneléskor vagy 2 héttel a szűrővizsgálat előtt
- A tájékozott beleegyezés megadásának képességének hiánya
- Fogamzóképes nőbetegek nem hajlandóak hatékony fogamzásgátlási módot alkalmazni (lásd 12.2.3 pont)
- Olyan gyógyszeres kezelés, amely jelentős gyógyszerkölcsönhatást eredményez a vizsgálati gyógyszerekkel. Egy adott sztatinhoz való hozzárendelés a véletlen besorolás előtt eseti alapon megengedett, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való kölcsönhatástól függően
Bevételi/kizárási kritériumok INTENZITÁS-MAGAS PET/MR alvizsgálathoz (opcionális)
- A beteg megfelel az INTENSITY HIGH felvételi/kizárási kritériumainak
- Az a beteg kerül felvételre, aki megfelel a helyi képalkotó központ követelményeinek a PET/MR készülékben történő szkenneléshez
- A páciens hajlandó hozzájárulni az alvizsgálatban való részvételhez
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Alapvető tudomány
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Alirocumab kezelő kar
30 stabil szív- és érrendszeri betegségben szenvedő beteg kapott 150 mg Alirocumabot, és a következők egyikét írta fel: Atorvastatin 40mg/80mg vagy Simvastatin 80mg vagy Rosuvastatin 20mg/40mg.
Az adagolást és az adagolást V3, V4, V5 és V6-on kell végrehajtani.
|
Az adagolást szubkután injekcióval kell elvégezni a klinikán
Más nevek:
A betegeket naponta egyszer, éjszaka kell bevenni.
Az atorvasztatin az előnyben részesített sztatinkezelés azoknak, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2.
Előfordulhat, hogy a vizsgálatba való belépés előtt a betegnek 4 hetes bejáratási időszakot kell végeznie egy sztatinnal (a jogosultságtól függően)
A betegeket naponta egyszer, éjszaka kell bevenni.
Az atorvasztatin az előnyben részesített sztatinkezelés azoknak, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2.
Előfordulhat, hogy a vizsgálatba való belépés előtt a betegnek 4 hetes bejáratási időszakot kell végeznie egy sztatinnal (a jogosultságtól függően)
A betegeket naponta egyszer, éjszaka kell bevenni.
Rosuvastatin csak akkor írható fel, ha az atorvasztatint és a szimvasztatint korábban nem tolerálták.
Előfordulhat, hogy a vizsgálatba való belépés előtt a betegnek 4 hetes bejáratási időszakot kell végeznie egy sztatinnal (a jogosultságtól függően)
Más nevek:
A betegeket naponta egyszer, éjszaka kell bevenni.
Rosuvastatin csak akkor írható fel, ha az atorvasztatint és a szimvasztatint korábban nem tolerálták.
Előfordulhat, hogy a vizsgálatba való belépés előtt a betegnek 4 hetes bejáratási időszakot kell végeznie egy sztatinnal (a jogosultságtól függően)
Más nevek:
A betegeket naponta egyszer, éjszaka kell bevenni.
Előfordulhat, hogy a vizsgálatba való belépés előtt a betegnek 4 hetes bejáratási időszakot kell végeznie egy sztatinnal (a jogosultságtól függően)
|
|
Aktív összehasonlító: Összehasonlító kezelő kar
30 stabil szív- és érrendszeri betegségben szenvedő beteget kaptak Ezetimib 10 mg-ot és a következők egyikét írták fel: Atorvastatin 40mg/80mg vagy Simvastatin 80mg vagy Rosuvastatin 20mg/40mg.
Az adagolást és az adagolást V3, V4, V5 és V6-on kell végrehajtani.
|
A betegeket naponta egyszer, éjszaka kell bevenni.
Az atorvasztatin az előnyben részesített sztatinkezelés azoknak, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2.
Előfordulhat, hogy a vizsgálatba való belépés előtt a betegnek 4 hetes bejáratási időszakot kell végeznie egy sztatinnal (a jogosultságtól függően)
A betegeket naponta egyszer, éjszaka kell bevenni.
Az atorvasztatin az előnyben részesített sztatinkezelés azoknak, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2.
Előfordulhat, hogy a vizsgálatba való belépés előtt a betegnek 4 hetes bejáratási időszakot kell végeznie egy sztatinnal (a jogosultságtól függően)
A betegeket naponta egyszer, éjszaka kell bevenni.
Rosuvastatin csak akkor írható fel, ha az atorvasztatint és a szimvasztatint korábban nem tolerálták.
Előfordulhat, hogy a vizsgálatba való belépés előtt a betegnek 4 hetes bejáratási időszakot kell végeznie egy sztatinnal (a jogosultságtól függően)
Más nevek:
A betegeket naponta egyszer, éjszaka kell bevenni.
Rosuvastatin csak akkor írható fel, ha az atorvasztatint és a szimvasztatint korábban nem tolerálták.
Előfordulhat, hogy a vizsgálatba való belépés előtt a betegnek 4 hetes bejáratási időszakot kell végeznie egy sztatinnal (a jogosultságtól függően)
Más nevek:
A betegeket naponta egyszer, éjszaka kell bevenni.
Előfordulhat, hogy a vizsgálatba való belépés előtt a betegnek 4 hetes bejáratási időszakot kell végeznie egy sztatinnal (a jogosultságtól függően)
A betegeket naponta egyszer, éjszaka kell bevenni.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Érgyulladás (Standard Uptake Value) - Carotis artéria
Időkeret: 8 hét
|
Az érgyulladás változása a nyaki verőérben az alirocumab és az ezetimib kezelési rendek között (az érgyulladást a standard felvételi érték [SUV] kiszámításával határozzuk meg)
|
8 hét
|
|
Vaszkuláris gyulladás (Tissue/Battle Ratio TBR) - Carotis artéria
Időkeret: 8 hét
|
Az érgyulladás változása a nyaki verőérben az Alirocumab- és az Ezetimib-kezelési sémák között (A vaszkuláris gyulladást a szövet-háttér arány (TBR) kiszámításával lehet számszerűsíteni)
|
8 hét
|
|
Érgyulladás (Standard Uptake Value) – Aorta artéria
Időkeret: 8 hét
|
A vaszkuláris gyulladás változása az aorta artériában az alirocumab és az ezetimib kezelési rendek között (az érgyulladást a standard felvételi érték [SUV] kiszámításával lehet számszerűsíteni)
|
8 hét
|
|
Vaszkuláris gyulladás (Tissue: Background Ratio TBR) - Aorta artéria
Időkeret: 8 hét
|
A vaszkuláris gyulladás változása az aortaartériában az alirocumab és az ezetimib kezelési rendek között (a vaszkuláris gyulladást a szövet-háttér arány (TBR) kiszámításával lehet számszerűsíteni)
|
8 hét
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Endothel-dependens értágulat (a nagy felbontású vaszkuláris ultrahangos áramlásközvetített dilatációval mérve)
Időkeret: 8 hét
|
Az Alirocumab vagy Ezetimibe kezelési sémák hatásának összehasonlítása az áramlásközvetített tágításra (az endothel-függő értágulat helyettesítője)
|
8 hét
|
|
Endothel-független értágulat (a nagy felbontású vaszkuláris ultrahangos áramlásközvetített dilatációval mérve)
Időkeret: 8 hét
|
Az Alirocumab vagy Ezetimibe kezelési sémák hatásának összehasonlítása a szublingvális gliceril-trinitrát (GTN) válaszreakcióra a Flow Mediated Dilatation (az endothel-független értágulat helyettesítője) hatására
|
8 hét
|
|
Augmentációs index (az artériás merevség mutatója)
Időkeret: 8 hét
|
Az augmentációs index változása a vizitek és az Alirocumab vagy Ezetimib kezelési rendek között
|
8 hét
|
|
Impulzushullám sebessége
Időkeret: 8 hét
|
Az aorta pulzushullám sebességének változása a vizitek és az Alirocumab vagy Ezetimib kezelési rendek között
|
8 hét
|
|
Carotis IMT
Időkeret: 8 hét
|
Változás a carotis IMT-ben a vizitek és az Alirocumab vagy Ezetimib kezelések között
|
8 hét
|
|
Szisztémás gyulladás (a lipidprofil alapján mérve)
Időkeret: 8 hét
|
A szisztémás gyulladás változása (a lipidprofil alapján mérve) a vizitek és az Alirocumab vagy Ezetimib kezelések között
|
8 hét
|
|
Szisztémás gyulladás (hsCRP-vel mérve)
Időkeret: 8 hét
|
A szisztémás gyulladás változása (hsCRP-vel mérve) a vizitek és az Alirocumab vagy Ezetimib kezelések között
|
8 hét
|
|
Szisztémás gyulladás (MMP9 mérése szerint)
Időkeret: 8 hét
|
A szisztémás gyulladás változása (MMP9-gyel mérve) a vizitek és az Alirocumab vagy Ezetimib kezelések között
|
8 hét
|
|
Szisztémás gyulladás (IL2-vel mérve)
Időkeret: 8 hét
|
A szisztémás gyulladás változása (IL2-vel mérve) a vizitek és az Alirocumab vagy Ezetimib kezelések között
|
8 hét
|
|
Szisztémás gyulladás (IL6-tal mérve)
Időkeret: 8 hét
|
A szisztémás gyulladás változása (IL6-tal mérve) a vizitek és az Alirocumab vagy Ezetimibe kezelések között
|
8 hét
|
|
Szisztémás gyulladás (oxLDL lipid szubfrakciókkal mérve)
Időkeret: 8 hét
|
A szisztémás gyulladás változása (az oxLDL lipid szubfrakciókkal mérve) a vizitek és az Alirocumab vagy Ezetimib kezelések között
|
8 hét
|
Együttműködők és nyomozók
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Joseph Cheriyan, MBChB, FRCP, MA, Cambridge University Hospitals NHS Trust
- Kutatásvezető: Michalis Kostapanos, MD, PhD, FRSPH, Cambridge University Hospitals NHS Trust
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Érrendszeri betegségek
- Érelmeszesedés
- Artériás elzáródásos betegségek
- Szív-és érrendszeri betegségek
- Érelmeszesedés
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Enzim gátlók
- Antimetabolitok
- Antikoleszterémiás szerek
- Hipolipidemiás szerek
- Lipidszabályozó szerek
- Hidroxi-metil-glutaril-CoA reduktáz gátlók
- Atorvasztatin
- Rosuvastatin kalcium
- Szimvasztatin
- Ezetimibe
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- INTENSITY-HIGH
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IPD terv leírása
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .