Apalutamid, Abirateronacetat og Prednison ved behandling av deltakere med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i prostata uten nevroendokrin differensiering eller småcelletrekk
• Tilstedeværelse av metastatisk sykdom som kan biopsieres ved hjelp av hvilken som helst metodikk
• Pågående androgen-deprivasjonsterapi med en gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH)-analog eller orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medisinsk kastrering)
• Serumtestosteronnivå =< 50 ng/dL ved screeningbesøket

• Progressiv sykdom definert som ett eller flere av følgende tre kriterier (MERK: Pasienter som fikk et antiandrogen må vise sykdomsprogresjon etter seponering av antiandrogen):

  • PSA-progresjon definert av minimum to stigende PSA-nivåer med et intervall på >= 1 uke mellom hver bestemmelse. PSA-verdien ved screeningbesøket bør være >= 2 ng/ml
  • Bløtvevssykdomsprogresjon som definert av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST)
  • Bensykdomsprogresjon definert av to eller flere nye lesjoner på beinskanning
• Pasienter som tidligere er behandlet med kjemoterapi må ikke ha mer enn to tidligere kjemoterapiregimer for behandling av metastatisk prostatakreft
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1
• Serumalbumin >= 3,0 g/dL
• Serumkalium >= 3,5 mmol/L
• Estimert forventet levealder på >= 6 måneder
• Kunne svelge studiemedikamentet og overholde studiekravene
• Villig og i stand til å gi informert samtykke

• Tumorprøver tatt før behandlingsstart ved intervensjonsradiologiveiledet biopsi vil bli avhørt i henhold til immunhistokjemi (IHC) og funksjonene bør være som følger for at en pasient skal være kvalifisert

  • Overekspresjon av androgenreseptor (AR)-C terminal og AR-N terminal og PTEN med mangel på ARV7 uttrykk sammen med og ki67 =<10 %
  • Ingen kombinert RB tap og p53 mutasjon og
  • Ingen uttrykk for nevroendokrine markører CD56 og kromogranin (alle markører vurdert av standardiserte IHC-protokoller)

• Godtar å bruke kondom (selv menn med vasektomi) og en annen effektiv prevensjonsmetode hvis han har sex med en kvinne i fertil alder eller samtykker i å bruke kondom hvis han har sex med en kvinne som er gravid mens han bruker studiemedisin og i 3 måneder etter siste dose studiemedisin. Må også godta å ikke donere sæd under studien og i 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiemedikamentet

  • Metodene skal bestå av kondom og bruk av en annen barrieremetode (som mellomgulv eller cervical/hvelvhetter) med et sæddrepende middel. Din kvinnelige partner kan velge å bruke en intrauterin enhet eller system (intrauterin enhet [IUD] eller intrauterint system [IUS]) eller bruke p-piller, injeksjoner eller implantater i stedet for en barrieremetode

Ekskluderingskriterier:

• Kjent allergi mot studiemedikamentene eller noen av dets komponenter
• Alvorlig, samtidig sykdom, infeksjon eller komorbiditet som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for registrering eller annen medisinsk tilstand som ville gjøre bruk av prednison/prednisolon (kortikosteroid) kontraindisert
• Kjente metastaser til hjernen
• Absolutt nøytrofiltall < 1000/uL ved screeningbesøket
• Blodplateantall =< 100 000 x 10^9/uL ved screeningbesøket
• Hemoglobin < 9 g/dL ved screeningbesøket ved screeningbesøket
• MERK: Pasienter kan ikke ha mottatt noen vekstfaktorer eller blodtransfusjoner innen syv dager etter de hematologiske laboratorieverdiene som ble oppnådd ved screeningbesøket
• Totalt bilirubin (Tbili) > 1,5 ganger øvre normalgrense ved screeningbesøket
• Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 2,5 ganger øvre normalgrense ved screeningbesøket
• Kreatinin (Cr) > 2 mg/dL ved screeningbesøket
• Anamnese med annen malignitet innen de siste 2 årene med > 30 % sannsynlighet for tilbakefall annet enn kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkreft
• Behandling med androgenreseptorantagonister (bicalutamid, flutamid, nilutamid), 5-alfa-reduktasehemmere (finasterid, dutasterid), østrogener, kjemoterapi eller biologisk terapi innen 4 uker etter påmelding (dag 1 besøk)
• Strålebehandling innen 3 uker (hvis enkelt fraksjon av strålebehandling innen 2 uker) etter påmelding (dag 1 besøk)
• Planlagte palliative prosedyrer for lindring av beinsmerter som strålebehandling eller kirurgi
• Strukturelt ustabile beinlesjoner som tyder på forestående brudd
• Anamnese med anfall eller enhver tilstand som kan øke pasientens anfallsrisiko. Også historie med tap av bevissthet eller forbigående iskemisk angrep innen 12 måneder etter dag 1

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert:

  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder
  • Ukontrollert angina innen 6 måneder
  • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4 i det siste, eller historie med antracyklin eller antracenedion (mitoksantron) behandling, med mindre et screening-ekkokardiogram eller multi-gated acquisition scan (MUGA) utført innen tre måneder resulterer i en venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon som er >= 45 %
  • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes)
  • Forlenget korrigert QT-intervall med Fridericia-korreksjonsformelen (QTcF) på screening-elektrokardiogrammet (EKG) > 470 msek.
  • Historie med Mobitz II andregrads eller tredjegrads hjerteblokk uten permanent pacemaker på plass
  • Hypotensjon (systolisk blodtrykk < 86 millimeter kvikksølv eller bradykardi med en hjertefrekvens på < 50 slag per minutt på ethvert EKG tatt ved screeningbesøket
  • Bradykardi med en varmehastighet på < 50 slag per minutt i screening-EKG, med mindre farmasøytisk indusert og reversibel
  • Kronisk ukontrollert hypertensjon som indikert av konsekvent forhøyet hvileblodtrykk (systolisk blodtrykk > 170 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 105 mmHg) under screening

• Har brukt eller planlegger å bruke fra 30 dager før registrering (dag 1 besøk) til slutten av studien følgende medisiner kjent for å senke anfallsterskelen:

  • Aminofyllin/teofyllin
  • Atypiske antipsykotika (f.eks. klozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon)
  • Bupropion
  • Insulin
  • Litium
  • Petidin
  • Fenotiazin-antipsykotika (f.eks. proklorperazin [compazin], klorpromazin, mesoridazin, tioridazin)
  • Trisykliske og tetrasykliske antidepressiva (f.eks. amitriptylin, desipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin)
• Tidligere bruk av ketokonazloe, enzalutamid, abirateron eller apalutamid eller deltakelse i en tidligere klinisk utprøving av ketokonazloe, enzalutamid, abirateron eller apalutamid, med mindre det er innenfor neoadjuvant setting
• Bruk av et undersøkelsesmiddel innen 4 uker etter registrering (dag 1)
• Gastrointestinal lidelse som påvirker absorpsjon (f.eks. gastrektomi)
• Større operasjon innen 4 uker før påmelding (dag 1)

• Historie med betydelig blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft, inkludert:

  • Diagnostiserte medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom)
  • Diagnostisert ervervet blødningsforstyrrelse innen ett år (f.eks. ervervede anti-faktor VIII-antistoffer)
  • Anamnese med gastrointestinal (GI) blødning innen ett år
• Kjent aktiv eller symptomatisk viral hepatitt eller kronisk leversykdom
• Kjent historie med hypofyse- eller binyredysfunksjon
• Baseline moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh klasse B & C)